Zidovudine
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 6 kpl |
Sisällysluettelo
- Zidovudine
- Tsidovudiini: HIV-infektiosta ennustettuun uuteen käyttöaiheeseen (kissan hankinnainen immuunipuutosoireyhtymä)
Tsidovudiini: HIV-infektiosta ennustettuun uuteen käyttöaiheeseen (kissan hankinnainen immuunipuutosoireyhtymä)
Yhteenveto
Tsidovudiini (tsidovudiini, AZT) on nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä, jota on alun perin käytetty HIV-infektion hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen sopivan parhaiten kissan hankinnaiseen immuunipuutosoireyhtymään (pistemäärä 99,96 %), mutta ennusteen tukena on vain eläinkokeita ja ei yhtään rekisteröityä kliinistä tutkimusta. Tämä ennuste ei ole ihmisen lääkkeen uudelleenkäyttöä. Raportin lopussa arvioidaan lisäksi viittä muuta ennustetta, joista kaksi (AIDS-liitännäisoireyhtymä ja synnynnäinen HIV) kuuluu alkuperäisen HIV-käyttöaiheen piiriin.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | HIV-infektio |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Kissan hankinnainen immuunipuutosoireyhtymä (feline acquired immunodeficiency syndrome) |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,96 % |
| Näytön taso | L4 (eläin- ja prekliininen näyttö) |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 2 (molemmat peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (ihmiskäyttöä ajatellen tämä ennuste on tutkimuskysymys) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Tsidovudiini on nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI). Se on esilääke, joka fosforyloituu solun sisällä ja estää viruksen käänteiskopioijaentsyymiä. Tarkempaa vaikutusmekanismitietoa ei ole tämän raportin aineistossa saatavilla, joten kuvaus perustuu lääkeryhmän yleisesti tunnettuun vaikutukseen.
Kissan immuunipuutosvirus (FIV) on HIV:n sukulaisvirus, ja sillä on myös käänteiskopioijaentsyymi. Siksi mekanistinen perustelu on vahva ja FIV-tartunnan saaneita kissoja käytetään HIV:n eläinmallina. Kirjallisuudessa on raportoitu viruskuorman pienenemistä ja osin kliinistä paranemista, mutta myös tsidovudiinin toksisuutta kissoilla.
Kyseessä on eläintauti, ei ihmisen käyttöaihe, joten ennuste ei sovellu ihmisen lääkkeen uudelleenkäyttöön.
Kliininen tutkimusnäyttö
Ensisijaisesta ennusteesta (kissan hankinnainen immuunipuutosoireyhtymä) ei ole rekisteröityjä kliinisiä tutkimuksia.
Alla on näyttö AIDS-liitännäisoireyhtymästä (ennuste 5), joka on HIV-infektion varhainen oireinen vaihe ja siten alkuperäisen käyttöaiheen sisällä:
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujia | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT00001011 | Vaihe 3 | Päättynyt | 538 | Tsidovudiinin turvallisuus ja hyöty varhaisessa AIDS-liitännäisoireyhtymässä |
| NCT00000736 | Vaihe 3 | Päättynyt | 3200 | Tsidovudiini oireettomilla HIV-tartunnan saaneilla: AIDS:n tai ARC:n viivästyminen |
| NCT00001022 | Vaihe 3 | Päättynyt | 1200 | AZT yksin vs. AZT + didanosiini vs. AZT + tsalsitabiini |
| NCT00002124 | Vaihe 3 | Päättynyt | 1250 | Delavirdiini + tsidovudiini vs. tsidovudiini yksin |
| NCT00002436 | Vaihe 3 | Päättynyt | 325 | Lamivudiini + tsidovudiini vs. tsalsitabiini + tsidovudiini |
| NCT00000960 | Vaihe 3 | Päättynyt | 1496 | Suun kautta annettu tsidovudiini raskaana oleville HIV-naisille ja vastasyntyneille (tartunnan siirtymisen ehkäisy) |
| NCT00000803 | Vaihe 2 | Päättynyt | 471 | Delavirdiini yhdistelmänä tsidovudiinin ja/tai didanosiinin kanssa |
| NCT00000625 | Vaihe 2 | Päättynyt | 2100 | Monoterapia vs. nukleosidiyhdistelmät |
| NCT00002326 | Vaihe 1/2 | Päättynyt | 20 | Tsidovudiinin ja adefoviirin turvallisuus ja farmakokinetiikka |
| NCT00000706 | Ei määritelty | Päättynyt | 12 | Probenesidin ja kiniinin vaikutus AZT:n farmakokinetiikkaan |
Huomautus: NCT00001104 (vaihe 3, 538 osallistujaa, hemofiliapotilaat) on synnynnäisen HIV:n ennusteen yhteydessä listattu tutkimus, jonka osallistujamäärä on sama kuin NCT00001011:llä. Tiedot on syytä tarkistaa alkuperäisestä rekisteristä.
Kirjallisuusnäyttö
Ensisijaisen ennusteen (kissan immuunipuutos) kirjallisuus on kokonaan eläintutkimuksia:
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 22816032 | 2012 | Kohorttitutkimus (luonnollisesti tartunnan saaneet kissat) | Viruses | Tsidovudiinin ja sen yhdistelmien (interferoni-α, lamivudiini, valproaatti) tehon vertailu vuoden seurannassa |
| 8381867 | 1993 | Eläinkoe | J Acquir Immune Defic Syndr | Ennaltaehkäisevä ZDV esti varhaisen viremian ja lymfosyyttien laskun, mutta ei primaaria infektiota |
| 7749786 | 1995 | Eläinkoe | J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol | Varhainen viremian suppressio ei muuttanut infektion leviämistä |
| 7495172 | 1995 | Kliininen havainnointi (kissat) | Zentralbl Veterinarmed A | Pitkäaikainen AZT-hoito sairailla FIV-positiivisilla kissoilla |
| 1363008 | 1992 | Kliininen eläintutkimus | Vet Immunol Immunopathol | AZT ja PMEA oireisilla FIV- ja FeLV-positiivisilla kissoilla: teho ja haittavaikutukset |
| 7618256 | 1995 | Eläinmallitutkimus | Vet Immunol Immunopathol | AZT pienensi provirusrasitusta SCID-kissahiirissä |
| 2163339 | 1990 | Eläimen toksisuustutkimus | Fundam Appl Toxicol | Tsidovudiinin toksisuus FeLV-tartunnan saaneilla kissoilla |
| 2178336 | 1990 | Eläinkoe | Antimicrob Agents Chemother | Alfa-interferoni yhdessä tsidovudiinin kanssa FeLV-aiheuttaman immuunipuutoksen hoidossa |
| 8820595 | 1995 | Katsaus | Semin Vet Med Surg | Retrovirusinfektion saaneen kissan hoito, mukaan lukien AZT |
| 25855689 | 2016 | Seurantatutkimus | J Feline Med Surg | Pitkäaikainen retroviruslääkehoito FIV-kissoilla |
Markkinatiedot Suomessa
| Myyntiluvan numero | Tuotenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000190 | Combivir (peruutettu) | Ei tiedossa | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/000338 | Trizivir (peruutettu) | Ei tiedossa | HIV-infektio |
Molemmat myyntiluvat on peruutettu, eikä voimassa olevia myyntilupia ole.
Turvallisuusnäkökohdat
Tietograafin (PrimeKG) mukaiset sairaudet, joissa lääkkeen käyttö on vasta-aiheista tai edellyttää varovaisuutta (ei valmisteyhteenvetoteksti): maksan vajaatoiminta ja maksasairaudet, munuaissairaus, haimatulehdus, neutropenia ja agranulosytoosi, anemia (mukaan lukien makrosyyttinen anemia), maitohappoasidoosi, rasvamaksa ja ei-alkoholiperäinen steatohepatiitti, myopatiat ja lihassairaudet (myös dermatomyosiitti ja myosiitti), sappisairaudet, hypertriglyseridemia, lihavuus sekä familiaalinen periodinen halvaus.
Lääkeyhteisvaikutukset (tietokantahaussa 100 yhteisvaikutusta, joista keskeisiä):
- Kohtalaiset: amfoterisiini B (myös lipidikompleksi- ja kolesterolisulfaattimuodot), kortikosteroidit (betametasoni, budesonidi, deksametasoni, hydrokortisoni, prednisoloni, prednisoni, triamsinoloni), naltreksoni, rosuvastatiini, simvastatiini, orlistaatti
- Lievät: simetidiini, klaritromysiini
- Vaikutustaso tuntematon: pantopratsoli, morfiini, metformiini, omepratsoli
Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet eivät ole tämän raportin aineistossa, joten ne on tarkistettava ennen jatkotoimia.
Muut ennusteet lyhyesti
| Ennuste | Pistemäärä | Näytön taso | Arvio |
|---|---|---|---|
| Simian immuunipuutosvirusinfektio | 99,96 % | L4 | Makakitutkimukset tukevat tehoa (esim. vastasyntyneiden suojaus, altistuksen jälkeinen estohoito), mutta kyseessä on HIV:n eläinmalli eli alkuperäisen käyttöaiheen tukeminen, ei uusi ihmisen käyttöaihe |
| Neurokehityshäiriö (ataksia, puheen puuttuminen, aivojen valkean aineen väheneminen) | 99,96 % | L5 | Vain mallin ennuste. Uskottavaa mekanistista yhteyttä, tutkimuksia tai kirjallisuutta ei ole; tsidovudiinin mitokondrio- ja hermostohaitat puhuvat käyttöä vastaan. Hold |
| Familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia (vanhentunut termi) | 99,62 % | L5 | Ei näyttöä; termi on vanhentunut, ja NRTI-lääkkeisiin liittyy dyslipidemiaa ja lipodystrofiaa, joten haitta on todennäköisempi kuin hyöty. Hold |
| AIDS-liitännäisoireyhtymä (ARC) | 99,19 % | L1 | Kuuluu alkuperäiseen HIV-käyttöaiheeseen; vaiheen 3 RCT-näyttöä (NCT00001011). Proceed with Guardrails |
| Synnynnäinen HIV | 99,19 % | L1 | Kuuluu HIV-kirjoon; vakiintunut äidistä lapseen -tartunnan ehkäisy (PMID 7913986). Proceed with Guardrails |
Kaksi viimeistä ennustetta eivät ole aitoa uudelleenkäyttöä, koska ARC on historiallinen termi, joka sisältyy nykyään HIV-infektioon.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (ensisijainen ennuste, kissan immuunipuutos)
Perustelu:
- Ennuste perustuu eläinkokeisiin, eikä ihmisen käyttöaihetta ole. Mekanistinen perustelu on vahva, mutta kyseessä on eläintauti, joten ennuste ei tue ihmisen lääkkeen uudelleenkäyttöä. Näytön taso on L4.
- Kahdessa HIV:n alle kuuluvassa ennusteessa (ARC ja synnynnäinen HIV) on L1-tason näyttö, ja niiden osalta päätös on Proceed with Guardrails: käyttö vain yhdistelmähoidon osana, hematologisen toksisuuden seuranta (mm. vastasyntyneillä) ja raskauden aikaisen käytön turvallisuustiedot (PMID 28537936). Tsidovudiinimonoterapia ei ole nykyinen hoitostandardi resistenssin ja luuydintoksisuuden vuoksi. Lisäksi molemmat Suomen myyntiluvat on peruutettu.
Jatkotoimina tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet Fimean sivustolta
- Tarkempi vaikutusmekanismitieto (MOA), esim. DrugBankista
- Selvitys siitä, onko eläinlääkinnällinen käyttö (kissat) tarkoituksenmukainen tavoite, sillä se vaatisi eläinlääkevalmisteena erillisen arvioinnin
- HIV:n alle kuuluvien ennusteiden osalta tarkistus nykyisistä hoitosuosituksista ja siitä, onko tsidovudiinia edelleen saatavilla Suomessa
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.