Trabectedin
| Näytön taso: L2 | Ennustetut käyttöaiheet: 1 kpl |
Sisällysluettelo
Trabektediini: Sarkoomasta ja munasarjasyövästä naispuoliseen rintasyöpään
Yhteenveto
Trabektediini on solunsalpaaja, jota on käytetty pehmytkudossarkooman ja munasarjasyövän hoitoon. TxGNN-malli ennustaa, että se voisi tehota naispuoliseen rintasyöpään. Aihetta tukee tällä hetkellä 1 kliininen tutkimus (jonka yhteys rintasyövän tehoon on epävarma) ja 20 julkaisua, joista osa on satunnaistettuja vaiheen 2 tutkimuksia.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Sarkooma; munasarjasyöpä |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Naispuolinen rintasyöpä |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,73 % |
| Näytön taso | L2 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 2 (molemmat peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odotetaan lisänäyttöä) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Tämän raportin tietoihin ei sisälly yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa. Alla oleva mekanistinen perustelu on johdettu kirjallisuudesta ja yleistiedosta, ei toimitetuista lähtötiedoista.
Trabektediini sitoutuu DNA:n pieneen uraan ja aiheuttaa DNA-vaurioita. Se on erityisen tehokas soluissa, joiden homologinen rekombinaatiokorjaus on puutteellinen (esim. BRCA1/2-puutos). Lisäksi se muokkaa kasvaimen mikroympäristöä vähentämällä kasvaimeen liittyviä makrofageja ja vaikuttaa transkriptiotekijöiden toimintaan.
Alkuperäiset käyttöaiheet (sarkooma, munasarjasyöpä) jakavat osittain saman DNA-vaurio- ja mikroympäristöbiologian rintasyövän kanssa. Siksi laajennus on mekanistisesti johdonmukainen, erityisesti BRCA-puutteisissa ja kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä. Esikliininen tutkimus trabektediinin ja IL-12:n yhdistelmästä kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä tukee tätä.
Kliininen tutkimusnäyttö
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujia | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT00786838 | Vaihe 2 | Päättynyt | 76 | Arvioitiin trabektediinin kerta-annoksen vaikutusta EKG:n QT-aikaan edenneissä kiinteissä kasvaimissa. Kyseessä on turvallisuus-/farmakologiatutkimus, ei tehotutkimus rintasyövässä. |
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 25239225 | 2014 | Satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus | Clin Breast Cancer | Trabektediini monoterapiana edenneessä rintasyövässä antrasykliini- ja taksaanihoidon jälkeen; verrattiin kahta antoaikataulua. |
| 24692579 | 2014 | Vaiheen 2 tutkimus | Ann Oncol | Teho germinaalisesti BRCA1/2-mutatoituneessa metastaattisessa rintasyövässä. |
| 27266804 | 2016 | Vaiheen 2 tutkimus | Clin Breast Cancer | Teho hormonireseptoripositiivisessa, HER2-negatiivisessa edenneessä rintasyövässä XPG-ekspression mukaan. |
| 19114300 | 2009 | Vaiheen 1 tutkimus | Eur J Cancer | Trabektediinin ja doksorubisiinin yhdistelmä sarkoomassa ja edenneessä rintasyövässä (38 potilasta, 9 rintasyöpäpotilasta). |
| 26592307 | 2016 | Katsaus | Expert Opin Investig Drugs | Trabektediini rintasyövän hoidossa; vaikutus transkriptioon ja makrofagien vähentäminen. |
| 27710871 | 2016 | Katsaus | Cancer Treat Rev | Trabektediini BRCA-puutteisilla potilailla. |
| 18410797 | 2008 | Katsaus | Semin Oncol | Uudet lääkkeet antrasykliini- ja taksaaniresistentissä metastaattisessa rintasyövässä. |
| 39777457 | 2025 | Esikliininen | Cancer Immunol Res | Trabektediini vahvistaa IL-12:n kasvainvastaista vaikutusta kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä. |
| 24941346 | 2014 | Esikliininen | Eur Cytokine Netw | Trabektediinin antiangiogeeniset vaikutukset rintasyöpäsoluissa. |
| 23792433 | 2013 | Esikliininen | Toxicol Lett | Apoptoosin induktio MCF-7- ja MDA-MB-453-rintasyöpäsoluissa. |
Myyntiluvat Suomessa
| Myyntilupanumero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe | Tila |
|---|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/006433 | Trabectedin Accord | – | Sarkooma; munasarjasyöpä | Peruutettu |
| EMEA/H/C/000773 | Yondelis | – | Munasarjasyöpä; sarkooma | Peruutettu |
Sytotoksisuus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Perinteinen sytotoksinen lääke (DNA:n alkyloiva, merellistä alkuperää) |
| Myelosuppression riski | Korkea: kirjallisuuden mukaan 3.–4. asteen neutropeniaa noin 50 %:lla ja trombosytopeniaa noin 20 %:lla potilaista; myös maksatoksisuutta |
| Oksettavuusluokitus | Tietoa ei ole saatavilla; katso valmisteyhteenveto |
| Seurantakohteet | Verenkuva (erittelylaskenta), maksa-arvot, munuaisten toiminta; QT-aikaan liittyviä tutkimuksia on tehty |
| Käsittelysuojaus | Noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelyohjeita |
Turvallisuusnäkökohdat
Lääkkeiden yhteisvaikutukset: Tietokannasta löytyi yhteensä 100 yhteisvaikutusta. Merkittävin on vakava (Major) yhteisvaikutus klaritromysiinin kanssa. Useimmat muut listatut ovat keskivaikeita (Moderate), esimerkiksi:
- deksametasoni
- aprepitantti
- simetidiini
- metronidatsoli
- mikonatsoli
- levofloksasiini
- rosuvastatiini ja simvastatiini
- pioglitatsoni ja rosiglitatsoni
Muista turvallisuustiedoista (varoitukset, vasta-aiheet) katso valmisteyhteenveto.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Hold
Perustelut:
- Rintasyöpää koskevaa vaiheen 2 näyttöä on (mm. satunnaistettu tutkimus ja BRCA-mutaatiotutkimus), ja mekanistinen perusta on uskottava. Ainoa rekisteröity kliininen tutkimus on kuitenkin QT-turvallisuustutkimus, eikä vaiheen 3 tehonäyttöä ole. Lisäksi molemmat Suomen myyntiluvat on peruutettu, eikä valmisteyhteenvedon turvallisuustietoja ole saatavilla.
Jatkamiseksi tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden hankkiminen Fimealta
- Vaikutusmekanismitietojen täydentäminen (DrugBank)
- Rintasyöpää koskevien vaiheen 2 tutkimusten tulosten arviointi tarkemmin (teho, osallistujaryhmät, haittavaikutukset), erityisesti BRCA-mutaatiota kantavien ja kolmoisnegatiivisten potilaiden osalta
- Selvitys myyntiluvan peruuttamisen syistä ja valmisteen saatavuudesta Suomessa
- Suunnitelma myelosuppression ja maksatoksisuuden seurannasta sekä yhteisvaikutusten (erityisesti klaritromysiini) hallinnasta
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.