Topotecan
| Näytön taso: L3 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Topotekaani: Kohdunkaulan ja pienisoluisen keuhkosyövän hoidosta naisen rintasyöpään
Yhden lauseen yhteenveto
Topotekaani on topoisomeraasi I:n estäjä, jota käytetään solunsalpaajana kohdunkaulan syövän ja pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon (aiemmin myös munasarjasyövän hoitoon). TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota naisen rintasyöpään, mutta tukena on vain 3 kliinistä tutkimusta (kaikki yhdistelmä- tai varhaisvaiheen tutkimuksia) ja kirjallisuutta, joka on pääosin ennakkoklinista tai katsausluonteista. Tulos on tutkimuskysymys, ei vielä valmis hoitosuositus.
Pikayleiskatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Kohdunkaulan syöpä; pienisoluinen keuhkosyöpä |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Naisen rintasyöpä |
| TxGNN-ennusteen pistemäärä | 99,92 % |
| Näytön taso | L3 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 3 (kaikki peruutettuja) |
| Suositeltu päätös | Hold (odotetaan) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Tämän raportin tietoihin ei sisälly yksityiskohtaista vaikutusmekanismikuvausta. Tunnetun tiedon perusteella topotekaani on topoisomeraasi I:n estäjä. Se aiheuttaa DNA-vaurioita nopeasti jakautuvissa kasvainsoluissa. Sen teho kohdunkaulan syövässä ja pienisoluisessa keuhkosyövässä on osoitettu, ja mekanistisesti se voi soveltua myös rintasyöpään.
Prekliininen tutkimus (PMID 37987734) viittaa siihen, että MYC-ohjatut ja kolmoisnegatiiviset rintasyövät voivat olla herkkiä TOP1-estolle, koska R-loop-rakenteet kertyvät ja replikaatiostressi kasvaa. Lisäksi topotekaani on BCRP/ABCG2-effluksikuljettajan substraatti. Kuljettaja ilmentyy rintasyövässä ja voi aiheuttaa lääkeresistenssiä.
Kliininen tuki on kuitenkin heikko. Vuoden 1997 jatkuvan infuusion tutkimuksessa ei havaittu merkittävää tehoa edenneessä rintasyövässä. Lisäksi listatuissa tutkimuksissa topotekaanin osuutta ei voida erottaa muiden lääkkeiden vaikutuksesta. Hyvin korkea TxGNN-pistemäärä on pelkkä laskennallinen ennuste.
Kliiniset tutkimukset
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujamäärä | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006032 | Vaihe 2 | Päättynyt ennenaikaisesti | Ei tiedossa | Suuriannoksinen topotekaani + ifosfamidi/mesna + etoposidi (TIME) ja autologinen kantasolusiirto etäpesäkkeisessä rintasyövässä; topotekaanin osuutta ei voi erottaa |
| NCT02419495 | Vaihe 1 | Päättynyt ennenaikaisesti | 221 | Selinexorin turvallisuus yhdistettynä useisiin solunsalpaajiin; topotekaani vain yksi taustahoidoista |
| NCT06840886 | Vaihe 1 | Rekrytoi | 426 | Uuden lääkeaineen (PHST001) annoskorotus- ja laajennustutkimus pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa; topotekaanin rooli epäselvä |
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 9413954 | 1997 | Vaiheen 2 tutkimus | Br J Cancer | Jatkuva topotekaani-infuusio edenneessä rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä: ei näyttöä tehon lisääntymisestä |
| 11455218 | 2001 | Pilottitutkimus | Onkologie | Topotekaani ensisijaisena solunsalpaajahoitona rintasyövän aivometastaaseissa |
| 9425961 | 1997 | Katsaus | Semin Oncol | Topotekaanin mahdollinen rooli edenneen rintasyövän hoidossa |
| 37987734 | 2023 | Prekliininen | Cancer Res | TOP1-esto MYC-ohjatussa syövässä aiheuttaa R-loop-kertymää ja synteettistä letaliteettia |
| 10472342 | 1999 | Prekliininen (ksenografti) | Anticancer Res | Doksorubisiinin, sisplatiinin, irinotekaanin ja topotekaanin tehon vertailu paksusuolen, keuhkon ja rinnan ksenografteissa |
| 25236865 | 2015 | Katsaus | AAPS J | BCRP/ABCG2-kuljettaja ja sen rooli topotekaaniresistenssissä |
| 10930538 | 2000 | Prekliininen | Biochem Pharmacol | BCRP-ilmentyminen topotekaanille resistenteissä rintasyöpäsoluissa |
| 15836850 | 2005 | Prekliininen | J Surg Res | Kversetiinin vaikutus topotekaanin sytotoksisuuteen MCF-7- ja MDA-MB-231-soluissa |
| 27084985 | 2016 | Katsaus | Aging | Metronominen solunsalpaajahoito kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä |
| 9445630 | 1997 | Katsaus | Gynakol Geburtshilfliche Rundsch | Uudet lääkkeet rintasyövän hoidossa |
Suomen markkinatiedot
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002282 | Potactasol (peruutettu) | – | Kohdunkaulan syöpä; pienisoluinen keuhkosyöpä |
| EMEA/H/C/001192 | Topotecan Hospira (peruutettu) | – | Kohdunkaulan syöpä; pienisoluinen keuhkosyöpä |
| EMEA/H/C/000123 | Hycamtin (peruutettu) | – | Munasarjasyöpä; kohdunkaulan syöpä; pienisoluinen keuhkosyöpä |
Sytotoksisuus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Perinteinen sytotoksinen solunsalpaaja (topoisomeraasi I:n estäjä, kamptotesiinijohdannainen) |
| Luuytimen suppression riski | Korkea (luuytimen suppressio on topotekaanin keskeisin haittavaikutus; tutkimusaineistossa myös trombosytopenia, neutropenia ja anemia) |
| Oksentelua aiheuttavuus | Kohtalainen |
| Seurantakohteet | Täydellinen verenkuva erittelylaskennalla, maksa- ja munuaisarvot; keuhkojen tila (interstitiaalinen keuhkosairaus) |
| Käsittelysuojaus | Noudatettava sytostaattien käsittelyä koskevia ohjeita |
Turvallisuusnäkökohdat
Valmisteyhteenvedon varoitus- ja vasta-aihetietoja ei ollut käytettävissä, joten niihin tulee tutustua valmisteyhteenvedosta.
Tietämysgraafista johdetut vasta-aiheisiin liittyvät sairaudet (eivät ole valmisteyhteenvedon tekstiä): trombosytopenia, neutropenia, agranulosytoosi, anemia, makrosyyttinen anemia, interstitiaalinen keuhkosairaus, ripuli, munuaisten vajaatoiminta, keuhkofibroosi ja tulehduksen jälkeinen keuhkofibroosi.
Lääkeyhteisvaikutukset (yhteensä 100 kirjattua; esimerkkejä):
- Merkittävä (Major): deferipronі, samarium (153Sm) leksidronaami
- Kohtalainen (Moderate): eliglustaatti, rolapitantti, jobenguaani (I-131), palifermiini, strontiumkloridi Sr-89, ibritumomabitiuksetaani
- Lievä (Minor): levofloksasiini, kofeiini
Useiden lääkkeiden (mm. omepratsoli, ondansetroni, deksametasoni, morfiini) yhteisvaikutuksen vakavuutta ei ole luokiteltu.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Hold (odotetaan)
Perustelut:
- Rintasyöpäindikaation tuki on pääosin prekliinistä, ja kliiniset tutkimukset ovat yhdistelmä- tai varhaisvaiheen tutkimuksia, joista topotekaanin oma osuus ei erotu. Vanhin monoterapiatutkimus ei osoittanut merkittävää tehoa. Lisäksi Suomessa ei ole voimassa olevia myyntilupia.
Jatkoa varten tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet (estävä tietoaukko turvallisuusarviointiin)
- Yksityiskohtainen vaikutusmekanismitieto
- Topotekaanin monoterapiaa tai selkeästi eroteltua tehoa arvioivia vaiheen 2 tutkimuksia rintasyövässä, erityisesti kolmoisnegatiivisessa tai MYC-ohjatussa alatyypissä
- Arvio Suomen myyntilupatilanteesta (kaikki luvat peruutettu) ja saatavuudesta
Muut ennustetut käyttöaiheet (lyhyesti)
- Aikuisten sukusolukasvain (TxGNN 99,57 %, L2, Research Question): näyttö tulee pääosin lasten ja nuorten uusiutuneista kiinteistä kasvaimista (neuroblastooma, aivokasvaimet, retinoblastooma). Suoraa aikuisten sukusolukasvaindataa on vain vähän.
- Kiveksen keltuaiskasvaimen histologiset alatyypit (7 kappaletta, TxGNN 99,49 %, L5, Hold): ei tutkimuksia eikä kirjallisuutta, vain laskennallinen ennuste. Nämä ovat laajemman sukusolukasvainmerkinnän alatyyppejä.
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.