Sirolimus
| Näytön taso: L3 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
- Sirolimus
- Sirolimuusi: Kasvaimiin liittyvästä kudososien kasvusta (tuberoosiskleroosi, siirteen hylkiminen) liposarkoomaan
Sirolimuusi: Kasvaimiin liittyvästä kudososien kasvusta (tuberoosiskleroosi, siirteen hylkiminen) liposarkoomaan
Yhden lauseen tiivistelmä
Sirolimuusi on mTOR-estäjä, jota on alun perin käytetty tuberoosiskleroosiin liittyvän angiofibrooman hoitoon ja munuaisensiirron jälkeisen siirteen hylkimisreaktion ehkäisyyn. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota ensisijaisesti liposarkoomaan, mutta tämän ennusteen tuki on heikko: yksi valmistunut yhden haaran vaiheen 2 tutkimus ja pääosin yleiskatsauksia. Vahvin näyttö kohdistuu ennustelistan viidenteen kohteeseen, lymfangioleiomyomatoosiin (LAM), jota tukee 9 kliinistä tutkimusta ja useita kymmeniä julkaisuja.
Huom. Raportin pääkohteena on pyydetyn rakenteen mukaisesti listan ensimmäinen ennuste (liposarkooma). Liitteenä on lyhyt vertailu muihin ennusteisiin, koska LAM on näyttönä selvästi vahvempi.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Angiofibrooma, tuberoosiskleroosi |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Liposarkooma |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,89 % |
| Näytön taso | L3 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 2 (molemmat peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odota) liposarkooman osalta; LAM: Proceed with Guardrails (eteneminen suojatoimin) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Mekanismitietoa (alkuperäinen vaikutustapa) ei tähän raporttiin koottu aineistoon sisälly. Tunnetun tiedon perusteella sirolimuusi estää mTORC1-kompleksia, ja sen teho on osoitettu tuberoosiskleroosiin liittyvissä kasvaimissa sekä siirteen hylkimisen ehkäisyssä.
PI3K/AKT/mTOR-reitin aktivaatiota on kuvattu pehmytkudossarkoomissa, myös liposarkoomassa. Tämä antaa teoreettisen perustan mTOR-estolle. Alkuperäisen käyttöaiheen (TSC:hen liittyvät kasvaimet) ja liposarkooman välinen yhteys on kuitenkin epäsuora: TSC-kasvaimissa mTORC1:n yliaktivaatio johtuu TSC1/TSC2-geenien menetyksestä, kun taas liposarkoomassa reitin aktivaatio on moninaisempi.
Siksi liposarkoomaa koskeva ennuste on tutkimuskysymys, ei valmis hoitosuositus. Sen sijaan mTORC1-ajurisiin kasvaimiin (LAM, PEComa-perhe) mekanistinen peruste on huomattavasti vahvempi.
Kliinisen tutkimuksen näyttö
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujia | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT02821507 | Vaihe 2 | Valmistunut | 70 | Yhden haaran monikeskustutkimus: sirolimuusin ja syklofosfamidin yhdistelmä metastasoituneessa tai leikkaukseen soveltumattomassa myksoidissa liposarkoomassa ja kondrosarkoomassa. Yhdistelmä ja yhden haaran asetelma estävät sirolimuusin oman vaikutuksen arvioinnin. |
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 16434506 | 2006 | RCT | J Am Soc Nephrol | Sirolimuusihoito siklosporiinin varhaisen lopettamisen jälkeen vähensi syöpäriskiä munuaisensiirtopotilailla (ei liposarkoomatutkimus) |
| 39796641 | 2024 | Katsaus | Cancers | Pehmytkudossarkoomien uudet hoidot |
| 37222206 | 2023 | Katsaus | Curr Opin Oncol | Edenneiden sarkoomien uudet kohdennetut hoidot |
| 20497911 | 2010 | Katsaus | Bull Cancer | Harvinaisten sidekudoskasvainten ja sarkoomien kohdennettu hoito |
| 26093731 | 2015 | Katsaus | Transplant Proc | Syöpäseulonta munuaisensiirtopotilailla pitkäaikaisessa immunosuppressiossa |
Suurin osa julkaisuista on yleiskatsauksia tai siirtopotilaiden syöpäriskiä käsitteleviä artikkeleita. Sirolimuusin liposarkoomakohtaista tehoa osoittavaa julkaisua ei löytynyt.
Tietoa Suomen markkinoista
| Myyntiluvan numero | Tuotenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005896 | Hyftor | – | Angiofibrooma, tuberoosiskleroosi (peruutettu) |
| EMEA/H/C/000273 | Rapamune | – | Siirteen hylkiminen, munuaisensiirto (peruutettu) |
Molemmat myyntiluvat on peruutettu, joten Suomessa ei tällä hetkellä ole voimassa olevaa myyntilupaa sirolimuusille.
Sytotoksisuus
Sirolimuusi on immunosuppressiivinen mTOR-estäjä, ja sitä tutkitaan tässä syöpäkäyttöön. Se ei ole perinteinen sytotoksinen solunsalpaaja, mutta kasvaimiin kohdistuvassa käytössä seuraava yhteenveto on hyödyllinen.
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Kohdennettu hoito (mTOR-estäjä), ei perinteinen sytotoksinen lääke |
| Luuydinsuppression riski | Aineistossa ei tietoa; ks. valmisteyhteenvedon varoitukset ja varotoimet |
| Oksentelua aiheuttavuus | Aineistossa ei tietoa; ks. valmisteyhteenveto |
| Seurantakohteet | Verenkuva, maksa- ja munuaisarvot, rasva-arvot, verensokeri |
| Käsittelysuojaus | Ks. valmisteyhteenveto; yhdistelmähoidossa (esim. syklofosfamidi) noudatettava sytostaattien käsittelyohjeita |
Turvallisuushuomiot
Tietämysgraafista (ei valmisteyhteenvedosta) johdetut vasta-aiheet: Tietämysgraafi liittää sirolimuusiin muun muassa seuraavat sairaudet: kohonnut verenpaine, munuais- ja maksasairaus, hyperglykemia ja diabetes, hyperlipidemia ja hypertriglyseridemia, aivoverenkiertohäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, infektiot (mm. pneumokystoosi, sytomegalovirus), syöpä sekä progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia. Nämä ovat graafipohjaisia signaaleja, eivät valmisteyhteenvedon tekstiä, ja ne vaativat varmennuksen.
Lääkeyhteisvaikutukset: Yhteisvaikutuksia on yhteensä 100. Merkittäviä (Major) ovat muun muassa:
- amfoterisiini B (myös lipidikompleksi)
- mesalatsiini
- balsalatsidi
- klaritromysiini
Kohtalaisia (Moderate) ovat mm. metformiini, pioglitatsoni, deksametasoni, hydrokortisoni, budesonidi, simetidiini ja aprepitantti.
Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet puuttuvat aineistosta, joten ne on tarkistettava ennen etenemistä.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (liposarkooma)
Perustelut:
- Liposarkoomaa tukee vain yksi yhden haaran, yhdistelmähoitoa koskeva vaiheen 2 tutkimus sekä yleiskatsauksia; sirolimuusikohtaista tehonäyttöä ei ole.
- Myyntiluvat Suomessa on peruutettu, eikä valmisteyhteenvedon turvallisuustietoja ole saatavilla.
Etenemiseen tarvitaan:
- NCT02821507:n tulosten selvitys ja sirolimuusin oman osuuden arviointi
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden hakeminen Fimean sivuilta
- Mekanismitiedon (MOA) täydentäminen DrugBankista
- Yhteisvaikutusten hallintasuunnitelma (100 tunnistettua yhteisvaikutusta)
Liite: Ennustelistan muut kohteet lyhyesti
| Sija | Sairaus | Pistemäärä | Näytön taso | Suositus |
|---|---|---|---|---|
| 2 | Munasarjan myksoidi liposarkooma | 99,85 % | L5 | Hold |
| 3 | Kohdun PEComa | 99,80 % | L4 | Tutkimuskysymys |
| 4 | Hyvänlaatuinen PEComa | 99,80 % | L4 | Tutkimuskysymys |
| 5 | Lymfangioleiomyomatoosi (LAM) | 99,79 % | L1 | Proceed with Guardrails |
| 6–8 | Munuaissolusyövän harvinaiset alatyypit | 99,66 % | L5 | Hold |
| 9 | Keuhkojen PEComa | 99,63 % | L2 | Tutkimuskysymys |
| 10 | Ulkosynnyttimien sarkooma | 99,62 % | L5 | Hold |
Lymfangioleiomyomatoosi (LAM) on selvästi vahvimmin tuettu ennuste. Vaiheen 3 MILES-tutkimus (NCT00414648, 89 potilasta, valmistunut) osoitti sirolimuusin vakauttavan keuhkojen toimintaa. Lisäksi vaiheen 3 varhaisvaiheen tutkimus (NCT03150914, 60 potilasta, käynnissä), useita vaiheen 2 tutkimuksia ja pitkäaikaisturvallisuutta seuraava MIDAS-tutkimus (NCT02432560, 600 potilasta) tukevat käyttöaihetta.
Suojatoimina LAM-käytössä suositellaan infektioiden, hyperlipidemian ja limakalvotulehduksen seurantaa, yhteisvaikutusten hallintaa sekä sen huomioimista, että hyöty on pääosin taudin vakauttamista ja hoito voi vaatia jatkuvaa käyttöä.
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.