Ritonavir
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 3 kpl |
Sisällysluettelo
Ritonaviiri: HIV-infektion hoidosta felinin immuunikatoon (ennuste)
Yhden lauseen yhteenveto
Ritonaviiri on HIV-proteaasin estäjä ja CYP3A4-entsyymin estäjä, jota on käytetty HIV-infektion ja (yhdistelmävalmisteessa) COVID-19-infektion hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota kissan hankinnaiseen immuunikatoon (FIV) ja apinan immuunikatovirusinfektioon (SIV). Näyttö on kuitenkin vähäistä: kliinisiä tutkimuksia ei ole, ja SIV:n osalta on vain 10 julkaisua, jotka ovat pääosin eläin- ja soluviljelytutkimuksia.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | HIV-infektiot |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Kissan hankinnainen immuunikatooireyhtymä (FIV) |
| TxGNN-ennustepisteet | 99,92 % |
| Näytön taso | L5 (pääkohde); SIV-infektiolla L4 |
| Tilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 5 (kaikki peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (pitäminen odotustilassa) |
Huomio: ennustettu kohde on eläintauti, joten kyseessä ei ole ihmisen uusi käyttöaihe. Toiseksi sijoittuva SIV-infektio on puolestaan HIV:n eläinmalli. Kolmantena on harvinainen perinnöllinen neurokehityshäiriö, jolle ei löydy uskottavaa mekanistista yhteyttä.
Miksi ennuste on perusteltu?
Tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole tämän raportin aineistossa saatavilla. Tunnetun tiedon perusteella ritonaviiri estää HIV-1-proteaasia ja CYP3A4-entsyymiä, minkä vuoksi sitä käytetään myös farmakokineettisenä tehostajana yhdistelmähoidoissa.
FIV (kissan immuunikato): FIV on HIV:n sukulainen lentivirus, ja sen proteaasilla on joitakin rakenteellisia yhtäläisyyksiä HIV-1-proteaasin kanssa, joten mekanistinen perustelu on uskottava. FIV-proteaasin substraattispesifisyys ja estäjäherkkyys kuitenkin eroavat HIV-1:stä, eikä tehoa voi olettaa. Korkea pistemäärä on pelkkä laskennallinen ennuste. Eläinlääkinnällisiä teho- tai turvallisuustietoja ei ole.
SIV (apinan immuunikatovirus): SIV on HIV:n läheinen sukulainen. Laboratoriokokeessa ritonaviiri esti SIVmac239:n kasvua (EC50 noin 13 nM) vastaavasti kuin HIV-1:n (noin 25 nM). Ritonaviiri on myös osa makakimalleissa käytettyjä yhdistelmähoitoja. Näyttö on kuitenkin esikliinistä ja epäsuoraa: ritonaviirin osuutta ei voi erottaa muiden lääkkeiden vaikutuksesta.
Neurokehityshäiriö: Ritonaviirin tunnetuilla vaikutuksilla ei ole nähtävää yhteyttä tämän harvinaisen geneettisen sairauden patofysiologiaan. Korkea pistemäärä voi johtua tietoverkon artefakteista.
Kliiniset tutkimukset
Tällä hetkellä ei ole rekisteröityjä aiheeseen liittyviä kliinisiä tutkimuksia.
Kirjallisuusnäyttö
Alla on SIV-infektion (ennuste 2) julkaisut. Pääkohteelle (FIV) ei ole kirjallisuutta. Tiivistelmät ovat katkaistuja, joten tutkimusasetelmia ei ole varmennettu.
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 12709355 | 2003 | In vitro | Antimicrob Agents Chemother | Ritonaviiri esti SIVmac239:ää (EC50 13 nM) vastaavasti kuin HIV-1:tä (25 nM) |
| 15040537 | 2004 | In vitro | Antiviral Therapy | HIV-2:n, SIV:n ja SHIV:n herkkyys HIV-1-lääkkeille |
| 16973590 | 2006 | Eläintutkimus (makaki) | J Virol | Nopea viruksen väheneminen nelilääkkeisessä antiretroviraalihoidossa |
| 22737073 | 2012 | Eläintutkimus (makaki) | PLoS Pathog | Tehostettu ART-hoito johti pitkäaikaiseen viruksen hallintaan ja pienensi viruksen reservuaaria |
| 25033210 | 2014 | Eläintutkimus (makaki) | PLoS One | ART ja HDAC-estäjä SAHA SIV-infektoiduilla makakeilla |
| 12951220 | 2003 | Eläintutkimus (apina) | J Virol Methods | Suun kautta annettu HAART (AZT, 3TC, lopinaviiri/ritonaviiri) vaikutti CD8-solujen osajoukkoon |
| 34903055 | 2021 | Katsaus/eläintutkimus | mBio | Lentivirusinfektiot säilyvät aivoissa tehokkaasta ART-hoidosta huolimatta |
| 17350308 | 2007 | Menetelmätutkimus | Microbes Infect | HIV-1-proteaasigeeniä sisältävä SHIV-pr proteaasinestäjien tehon testaamiseen makakeilla |
Muut kaksi haussa mukana ollutta julkaisua (PMID 11364629 ja 9875393) liittyvät aiheeseen vain sivuten, eikä niitä ole listattu.
Tiedot Suomen markkinoilta
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000127 | Norvir | – | HIV-infektiot (peruutettu) |
| EMEA/H/C/004549 | Ritonavir Viatris (aiemmin Ritonavir Mylan) | – | HIV-infektiot (peruutettu) |
| EMEA/H/C/000368 | Kaletra | – | HIV-infektiot (peruutettu) |
| EMEA/H/C/004025 | Lopinavir/Ritonavir Viatris (aiemmin Ritonavir Mylan) | – | HIV-infektiot (peruutettu) |
| EMEA/H/C/005973 | Paxlovid | – | COVID-19-virusinfektio (peruutettu) |
Turvallisuusnäkökohdat
Pakkausselosteen varoituksia ja vasta-aiheita ei ollut saatavilla, joten niihin on tutustuttava valmisteyhteenvedosta.
Tietämysverkon (PrimeKG) mukaiset mahdolliset vasta-aihesuhteet (ei perustu valmisteen myyntipäällysteksteihin):
- Sydän ja verenkierto: pitkä QT-oireyhtymä (myös familiaalinen), torsades de pointes, äkillinen sydänpysähdys, sydämen johtumishäiriöt, AV-katkos, sydänlihassairaudet (myös hypertrofinen kardiomyopatia), sydänlihaksen iskemia, sepelvaltimotauti
- Maksa ja sappi: maksasairaus, kirroosi, sappirakkosairaus, krooninen hepatiitti B, hyperbilirubinemia (myös Gilbertin oireyhtymä)
- Aineenvaihdunta: diabetes, diabeettinen ketoasidoosi, hyperglykemia, hypertriglyseridemia, familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia, kaliumin puutos, kihti
- Muut: haimatulehdus, hemofilia
Lääkeyhteisvaikutukset: Tietokannasta löytyi yhteensä 100 yhteisvaikutusta. Merkittävimpiä (vaikeusaste "Major"):
- loperamidi
- triamsinoloni
- budesonidi
Keskivaikeita (Moderate) ovat mm. asarboosi, hydrokortisoni, metformiini, deksametasoni, klaritromysiini, metronidatsoli, bupropioni, aprepitantti, kanagliflotsiini ja betametasoni. Ritonaviirin laaja yhteisvaikutusprofiili edellyttää huolellista arviointia kaikessa tutkimuskäytössä.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Hold (pääkohde FIV ja neurokehityshäiriö); SIV-infektio: tutkimuskysymys (Research Question)
Perustelut:
- Ennusteet perustuvat laskennalliseen malliin ilman kliinisiä tutkimuksia. FIV:lle ei ole lainkaan kirjallisuutta, ja SIV-näyttö on epäsuoraa esikliinistä tietoa. SIV on lisäksi HIV:n eläinmalli, ei uusi ihmisen käyttöaihe.
- Neurokehityshäiriöllä ei ole tunnistettavaa mekanistista yhteyttä.
- Ritonaviirilla ei ole tällä hetkellä voimassa olevia myyntilupia Suomessa.
Jatkotoimiin tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet (estää tällä hetkellä turvallisuusseulonnan)
- Yksityiskohtaiset vaikutusmekanismitiedot (DrugBank)
- FIV-proteaasin ritonaviiriherkkyyttä koskevat in vitro -tiedot ja eläinlääkinnällinen turvallisuusarvio
- SIV-tutkimusten täydet tekstit, jotta ritonaviirin osuus voidaan erottaa muista yhdistelmähoidon lääkkeistä
- Selvitys myyntilupien peruuntumisen syistä ja nykyisestä saatavuudesta
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.