Raltegravir
| Näytön taso: L4 | Ennustetut käyttöaiheet: 3 kpl |
Sisällysluettelo
Raltegraviiri: HIV-infektiosta apinoiden immuunikatovirusinfektioon
Yhden lauseen tiivistelmä
Raltegraviiri on HIV-integraasin estäjä, jota on alun perin käytetty HIV-infektioiden hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen mahdolliseksi käyttöaiheeksi apinoiden immuunikatovirusinfektion (SIV), jonka tueksi on koottu 15 julkaisua (pääosin ei-ihmisprimaattien prekliinisiä tutkimuksia) mutta ei yhtään kliinistä tutkimusta.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | HIV-infektiot |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Apinoiden immuunikatovirusinfektio (SIV) |
| TxGNN-ennustepisteet | 99,78 % |
| Näytön taso | L4 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 1 (peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (tutkimuskysymys, ei etene kliiniseen kehitykseen) |
Huomio: ennusteista sijalla 1 on kissan immuunikatooireyhtymä (FIV, eläinlääketieteellinen käyttöaihe, näyttötaso L5) ja sijalla 3 harvinainen neurokehityshäiriö (näyttötaso L5). Tämä raportti keskittyy sijalla 2 olevaan SIV-ennusteeseen, jolle on kertynyt eniten näyttöä.
Miksi ennuste on perusteltu?
Raltegraviiri estää HIV-1:n integraasientsyymin katalysoiman DNA:n liittymisvaiheen (integraasin siirtovaiheen estäjä). Yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa ei ole tässä aineistossa saatavilla. Tunnetun lääkeluokan perusteella raltegraviirin teho HIV-infektiossa on osoitettu, ja mekanistisesti sen voidaan olettaa soveltuvan läheisesti sukua oleviin lentiviruksiin.
SIV on HIV:n läheinen primaattilentivirus, ja sen integraasi on sama lääkekohde. Makakeilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että raltegraviiria sisältävä hoito vaikuttaa SIVmac251-virukseen (PMID 20233398) ja että lääke muuttaa viruksen 2-LTR-renkaiden dynamiikkaa (PMID 29643246). SIV on kuitenkin ennen kaikkea HIV-tutkimuksen eläinmalli, eikä se ole erillinen ihmisen hoitoa vaativa käyttöaihe. Uudelleenkäytön lisäarvo alkuperäiseen HIV-käyttöaiheeseen verrattuna on siksi vähäinen.
Sijan 1 FIV-ennusteen (kissan immuunikatovirus) mekanistinen peruste on uskottava, koska FIV on lentivirus ja sillä on integraasi, mutta FIV- ja HIV-1-integraasin rakenne- ja sekvenssierot ovat selvittämättä, eikä ennusteelle ole tukea. Sijan 3 neurokehityshäiriölle ei ole havaittavaa mekanistista yhteyttä, ja korkea pistemäärä voi heijastaa tietämysgraafin rakenteellisia artefakteja.
Kliiniset tutkimukset
Tälle ennusteelle ei tällä hetkellä ole rekisteröityjä kliinisiä tutkimuksia.
Kirjallisuusnäyttö
Alla on valikoima merkityksellisimmistä julkaisuista (ensisijaisesti ei-ihmisprimaattitutkimukset, joissa raltegraviiri on mukana). Satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia ei ole.
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Julkaisu | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 20233398 | 2010 | Prekliininen (ei-ihmisprimaatti) | Retrovirology | SIVmac251-infektion hoito kahdella NRTI-lääkkeellä ja raltegraviirilla toimi; malli lentivirusten pysyvyyden tutkimiseen |
| 29643246 | 2018 | Prekliininen (ei-ihmisprimaatti) | Journal of Virology | SIV:n 2-LTR-renkaiden dynamiikka integraasinestäjähoidossa CD8+-solujen kanssa ja ilman niitä |
| 22737073 | 2012 | Prekliininen (ei-ihmisprimaatti) | PLoS Pathogens | Tehostettu monilääkehoito sai aikaan pitkäaikaisen viruksen suppression ja pienensi viruksen reservuaaria |
| 29466356 | 2018 | Prekliininen (ei-ihmisprimaatti) | PLoS One | Resistenssimutaatioita ilmaantui makakeille, joiden hoito (tenofoviiri/emtrisitabiini + raltegraviiri) ei suppressoinut virusta |
| 24622515 | 2014 | Prekliininen (ei-ihmisprimaatti) | Science Translational Medicine | Paikallisesti annosteltavat integraasinestäjät suojasivat makakeja SHIV-infektiolta altistuksen jälkeen |
| 34903055 | 2021 | Prekliininen (ei-ihmisprimaatti, keskushermosto) | mBio | Lentivirusinfektio säilyy aivoissa tehokkaasta antiretroviraalisesta hoidosta huolimatta |
| 26378179 | 2015 | In vitro | Journal of Virology | INSTI-lääkkeiden resistenssiprofiilit SIVmac239-viruksessa |
| 24920794 | 2014 | In vitro | Journal of Virology | HIV-integraasin resistenssimutaatiot vaikuttivat SIVmac239:n herkkyyteen vastaavasti |
| 25583721 | 2015 | In vitro | Antimicrobial Agents and Chemotherapy | Apinaan sopeutunut HIV-malli INSTI-resistenssin tutkimiseen |
| 32166319 | 2020 | In vitro (haittavaikutus) | Clinical Infectious Diseases | Dolutegraviiri ja raltegraviiri lisäsivät rasvasolujen erilaistumista ja fibroosia sekä aiheuttivat insuliiniresistenssiä |
Tiedot Suomen markkinoilta
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000860 | Isentress (peruutettu) | – | HIV-infektiot |
Turvallisuusnäkökohdat
- Lääkeyhteisvaikutukset: Yhteisvaikutuksia on tunnistettu yhteensä 36, joista tässä on esitetty 20.
- Merkittävät (Major): sinkkisulfaatti, sinkkiasetaatti, alumiinihydroksidi, kalsiumkarbonaatti (monivalenttiset metalli-ionit ja antasidit voivat heikentää imeytymistä).
- Kohtalaiset (Moderate): magnesiumoksidi, magnesiumsulfaatti, magnesiumkloridi, orlistaatti.
- Lievät (Minor): mm. famotidiini, ranitidiini, simetidiini, nitsatidiini, omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, deksalansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli, pioglitatsoni ja deksametasoni.
- Tietämysgraafiin perustuvat vasta-aiheet (ei valmisteyhteenvedosta): myopatia, lihassairaudet, luustolihassairaudet, familiaalinen jaksoittainen halvaus, rabdomyolyysi ja nodulaarinen faskiitti.
Muiden turvallisuustietojen osalta katso valmisteyhteenveto.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Hold (SIV-ennuste luokitellaan tutkimuskysymykseksi)
Perustelut:
- SIV-näyttö on suoraa ei-ihmisprimaattinäyttöä lääkkeen antiviraalisesta vaikutuksesta, mutta se on eläinmallidataa ilman ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia. SIV on lisäksi pääasiassa HIV:n tutkimusmalli, joten se ei ole itsenäinen ihmisen hoitoaihe ja tuo vähän lisäarvoa alkuperäiseen käyttöaiheeseen nähden.
- Lääkkeen myyntilupa Suomessa on peruutettu, ja kaksi muuta ennustetta (FIV ja neurokehityshäiriö) perustuvat pelkkään mallipohjaiseen ennusteeseen (L5) ilman tukevaa näyttöä.
Eteneminen edellyttäisi seuraavaa:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden hankkiminen Fimeasta (puute estää turvallisuusarvioinnin).
- Vaikutusmekanismin tiedot (esim. DrugBankista) mekanistisen yhteyden analysointia varten.
- Selkeä kysymys siitä, onko ennusteella ihmisen hoidon kannalta merkitystä, tai vaihtoehtoisesti eläinlääketieteellisen käytön (FIV) arviointi erikseen.
- Myyntiluvan peruuntumisen syyn selvittäminen ja saatavuuden arviointi Suomessa.
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.