Pirfenidone
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Pirfenidoni: Idiopaattisesta keuhkofibroosista fibroblastiseen neoplasiaan
Yhteenveto
Pirfenidoni on fibroosia estävä lääke, jota on käytetty idiopaattisen keuhkofibroosin hoitoon. TxGNN-malli ennustaa, että se voisi tehota ensisijaisena ennusteena nousseeseen kohteeseen ekstrakutaaninen mastosytooma (pistemäärä 99,71 %), mutta tälle ei löydy kliinistä näyttöä. Parhaiten tuettu ennustettu kohde on fibroblastinen neoplasia (sija 9), jonka tukena on 6 julkaisua (lähinnä soluviljelytutkimuksia ja tapausselosteita) eikä yhtään rekisteröityä kliinistä tutkimusta.
Huomautus: raportti noudattaa ennusteiden järjestystä ensisijaisen ennusteen mukaan. Koska sijalla 1 ei ole lainkaan näyttöä, kohdan 9 ennuste on käsitelty erikseen näyttöosioissa.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Idiopaattinen keuhkofibroosi |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Ekstrakutaaninen mastosytooma (ensisijainen ennuste); parhaiten tuettu: fibroblastinen neoplasia |
| TxGNN-ennusteen pistemäärä | 99,71 % (ekstrakutaaninen mastosytooma); 99,23 % (fibroblastinen neoplasia) |
| Näytön taso | L5 (ensisijainen ennuste); L4 (fibroblastinen neoplasia) |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 3 (kaikki peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odotetaan) |
Miksi ennuste voisi olla perusteltu?
Yksityiskohtaista vaikutusmekanismia koskevia tietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla. Tunnetun tiedon perusteella pirfenidoni on fibroosia estävä ja tulehdusta vaimentava lääke, jonka teho idiopaattisessa keuhkofibroosissa on osoitettu. Mekanismin on raportoitu vaimentavan muun muassa TGF-β:n ja TNF-α:n toimintaa.
Ensisijaisen ennusteen (ekstrakutaaninen mastosytooma) kohdalla mekanistista yhteyttä ei ole osoitettu. Mastosolukasvaimia ajaa tyypillisesti KIT-mutaatio, eikä pirfenidonin vaikutuksella ole tunnettua yhteyttä tähän. Sama koskee muita kärkiennusteita: dermatofibrosarcoma protuberans (COL1A1-PDGFB-fuusio), aggressiivinen systeeminen mastosytoosi (KIT D816V) ja matala-asteinen fibromyxoidi sarkooma (FUS-CREB3L2-fuusio). Perhetyypin Välimeren kuume on teoriassa yhdistettävissä pirfenidonin tulehdusta vaimentavaan vaikutukseen, mutta kolkisiini ja IL-1-estäjät ovat vakiintuneita hoitoja.
Fibroblastisen neoplasian kohdalla yhteys on uskottavampi mutta epäsuora. Soluviljelytutkimusten mukaan pirfenidoni estää TGF-β1:n ohjaamaa fibroblastien lisääntymistä ja kollageenin tuotantoa Dupuytrenin taudista peräisin olevissa fibroblasteissa. Tämä on kuitenkin hyvänlaatuinen sidekudoksen liikakasvutauti, joten päätelmää pahanlaatuisiin fibroblastisiin kasvaimiin ei voi tehdä.
Kliiniset tutkimukset
Tällä hetkellä ei ole rekisteröityjä aiheeseen liittyviä kliinisiä tutkimuksia (kaikille 10 ennustetulle käyttöaiheelle).
Kirjallisuusnäyttö
Kirjallisuutta löytyi vain fibroblastiselle neoplasialle (ennuste sijalla 9). Muille ennusteille ei ole saatavilla aiheeseen liittyvää kirjallisuutta.
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 12907346 | 2003 | Pilottitutkimus (kliininen) | Am J Gastroenterol | Pirfenidonia selvitettiin desmoidikasvainten hoidossa familiaalisessa adenomatoottisessa polypoosissa; näyttö vanhaa ja vähäistä |
| 27835939 | 2016 | In vitro | BMC Musculoskelet Disord | Pirfenidoni esti TGF-β1:n välittämiä vaikutuksia Dupuytrenin taudin fibroblasteissa |
| 30927912 | 2019 | In vitro | BMC Musculoskelet Disord | Pirfenidonin vaikutukset TGF-β1:n stimuloimiin ei-SMAD-signalointireitteihin Dupuytrenin taudin fibroblasteissa |
| 35129055 | 2022 | In vitro / prekliininen | Pharm Dev Technol | Pirfenidoni mahdollisena paikallisena injektiona Dupuytrenin tautiin |
| 29702057 | 2018 | Tapausselostus (turvallisuussignaali) | Perm J | Erilaistumaton pleomorfinen sarkooma pirfenidonin käytön jälkeen |
| 32572469 | 2020 | Tapausselostus (turvallisuussignaali) | Rheumatology (Oxford) | Useat purkautuvat dermatofibroomat pahenivat mykofenolaatin ja pirfenidonin käytön yhteydessä systeemisessä skleroosissa |
Markkinatiedot Suomessa
Kaikki kolme myyntilupaa on peruutettu, eikä voimassa olevia lupia ole.
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005862 | Pirfenidone Viatris | – | Idiopaattinen keuhkofibroosi; keuhkosairaudet; hengitystiesairaudet (peruutettu) |
| EMEA/H/C/002154 | Esbriet | – | Idiopaattinen keuhkofibroosi; keuhkosairaudet; hengitystiesairaudet (peruutettu) |
| EMEA/H/C/005873 | Pirfenidone axunio (aiemmin Pirfenidone AET) | – | Idiopaattinen keuhkofibroosi (peruutettu) |
Turvallisuusnäkökohdat
Lääkkeiden yhteisvaikutukset: Tietokannasta löytyi yhteensä 100 yhteisvaikutusta. Kaikki esitetyt ovat vaikeusasteeltaan keskivaikeita (Moderate). Keskeisiä esimerkkejä:
- Protonipumpun estäjät: omepratsoli, lansopratsoli, esomepratsoli
- Simetidiini
- Bupropioni
- Naltreksoni
- Disulfiraami
- Tiklopidiini
- Mikonatsoli
- Deferasiroksi
- Ivakaftori
- Eliglustaatti, obetikolihappo, oksandrolooni, nitisinoni, glyserolifenyylibutyraatti, rolapitantti, lumefantriini, primakiini, tiabendatsoli
Kirjallisuudesta nousseet turvallisuussignaalit: Tapausselosteissa on kuvattu erilaistumaton pleomorfinen sarkooma pirfenidonin käytön jälkeen sekä dermatofibroomien paheneminen pirfenidonin ja mykofenolaatin yhteiskäytössä. Syy-yhteyttä ei ole osoitettu, mutta signaalit ovat merkityksellisiä, kun harkitaan käyttöä fibroblastisissa kasvaimissa.
Muuten turvallisuustiedoista, varoituksista ja vasta-aiheista, tulee tutustua valmisteyhteenvetoon.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (odotetaan)
Perustelut:
- Ensisijaisella ennusteella ja yhdeksällä kymmenestä ennusteesta ei ole yhtään kliinistä tutkimusta tai kirjallisuutta, ja mekanistinen yhteys on heikko tai puuttuu. Ainoa hieman tuettu ennuste (fibroblastinen neoplasia) perustuu soluviljelytutkimuksiin hyvänlaatuisesta taudista, ja samalla on esiintynyt ristiriitaisia turvallisuussignaaleja kasvainten osalta. Lisäksi lääkkeellä ei ole voimassa olevaa myyntilupaa Suomessa.
Jatkaminen edellyttää seuraavaa:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden selvittäminen (kriittinen puute, estää turvallisuusseulonnan)
- Yksityiskohtaisen vaikutusmekanismin tietojen täydentäminen
- Prekliiniset tutkimukset pahanlaatuisissa fibroblastisissa solumalleissa ennen kliinisiä suunnitelmia
- Turvallisuussignaalien (sarkooma, dermatofibroomat) arviointi
- Myyntiluvan peruuntumisen syiden ja tämän vaikutuksen selvittäminen
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.