Pegaspargase
| Näytön taso: L1 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
- Pegaspargase
- Pegaspargaasi: Precursor-solulymfoblastileukemia/-lymfooma → prekursorilymfoblastilymfooma/-leukemia
Pegaspargaasi: Precursor-solulymfoblastileukemia/-lymfooma → prekursorilymfoblastilymfooma/-leukemia
Yhden lauseen yhteenveto
Pegaspargaasi on pegyloitu L-asparaginaasi, jota on alun perin käytetty prekursorisolujen lymfoblastileukemian ja -lymfooman hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen tehoavan prekursorilymfoblastilymfoomaan/-leukemiaan, mutta kyseessä on käytännössä sama sairaus kuin alkuperäinen käyttöaihe. Ennustetta tukee 36 kliinistä tutkimusta ja 20 julkaisua, eli kyseessä on vahvistus nykyisestä käytöstä eikä varsinainen uudelleenkäyttö.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Prekursorisolujen lymfoblastileukemia-lymfooma |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Prekursorilymfoblastilymfooma/-leukemia |
| TxGNN-ennustepisteet | 99,96 % |
| Näytön taso | L1 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 1 (peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Proceed with Guardrails (eteneminen suojatoimin) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Pegaspargaasi on E. coli -peräisen L-asparaginaasin pegyloitu muoto, joka hajottaa verenkierrosta asparagiinia. Lymfoblastien asparagiinisyntetaasin ilmentyminen on vähäistä, joten ne ovat riippuvaisia solunulkoisesta asparagiinista. Asparagiinin väheneminen tappaa leukemiasolut valikoivasti. Pegylaatio pidentää kiertoaikaa ja vähentää annostelutiheyttä. Mekanismi on hyvin tunnettu, vaikka tässä käytetyissä tiedoissa lääkkeen vaikutusmekanismikenttä on tyhjä.
Ennustettu käyttöaihe kuuluu samaan tautikokonaisuuteen kuin alkuperäinen käyttöaihe, joten ennuste vahvistaa nykyistä käyttöä. Samoin toinen suuren pistemäärän ennuste, akuutti lymfoblastileukemia (ALL), on sama tauti eri ontologiatermillä.
Huomionarvoista on, että pegaspargaasin vaikutus perustuu asparagiiniriippuvuuteen. Siksi sen potentiaali muissa kasvaimissa vaihtelee: esimerkiksi NK/T-solulymfoomassa (ekstranodaalinen) on julkaistu vaiheen 2 tutkimuksia ja retrospektiivistä näyttöä pegaspargaasipohjaisista hoito-ohjelmista, kun taas follikulaarisen lymfooman tai kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) osalta mekanistinen peruste on heikko eikä tutkimusnäyttöä ole.
Kliininen tutkimusnäyttö
Taulukossa on kymmenen merkityksellisintä tutkimusta (arvosanat A–B ja suurimmat vaiheen 3 tutkimukset).
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujat | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT00905034 | Vaihe 2 | Valmistunut | 37 | MOAD-hoito-ohjelma (metotreksaatti, vinkristiini, pegyloitu asparaginaasi, deksametasoni) uusiutuneessa tai hoitoon reagoimattomassa ALL:ssa |
| NCT00967057 | Vaihe 3 | Valmistunut | 470 | Kansainvälinen ALLR3-tutkimus uusiutuneessa/refraktaarisessa lasten ALL:ssa, asparaginaasia sisältävä pohja |
| NCT00890656 | Vaihe 2 | Valmistunut | 90 | Tehostettu hyper-CVAD ALL:n uusiutumistilanteessa; pegaspargaasi osana yhdistelmää, joten vaikutusta ei voi erottaa |
| NCT02003222 | Vaihe 3 | Aktiivinen, ei rekrytoi | 488 | Blinatumomabi lisättynä solunsalpaajahoitoon vastadiagnosoidussa aikuisten B-ALL:ssa; pegaspargaasi on solunsalpaajapohjassa |
| NCT00103285 | Vaihe 3 | Valmistunut | 5 377 | Tavallisen riskin B-prekursori-ALL, asparaginaasipohjaisia yhdistelmähoitoja |
| NCT01190930 | Vaihe 3 | Valmistunut | 9 350 | Tavallisen riskin B-ALL tai paikallinen B-lymfoblastilymfooma, riskiin mukautettu solunsalpaajahoito |
| NCT03914625 | Vaihe 3 | Aktiivinen, ei rekrytoi | 6 720 | Blinatumomabi ja solunsalpaajat (mm. pegaspargaasi) tavallisen riskin B-ALL:ssa |
| NCT03643276 | Vaihe 3 | Rekrytoi | 5 000 | AIEOP-BFM ALL 2017 -protokolla lapsilla ja nuorilla |
| NCT05602194 | Vaihe 3 | Aktiivinen, ei rekrytoi | 440 | Levokarnitiini asparaginaasin aiheuttaman maksatoksisuuden ehkäisyssä; koskee turvallisuutta, ei tehoa |
| NCT01005914 | Vaihe 2 | Päättynyt ennenaikaisesti | 11 | PEG-asparaginaasin lisääminen hyper-CVAD-hoitoon vastadiagnosoidussa aikuisten ALL:ssa |
Huomio: monessa tutkimuksessa pegaspargaasi on vain osa hoito-ohjelmaa, joten pegaspargaasin oma osuus tehosta ei ole näistä erotettavissa.
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 35271306 | 2022 | RCT | J Clin Oncol | COG AALL1231: bortetsomibi vastadiagnosoidussa T-ALL:ssa ja T-lymfoblastilymfoomassa |
| 32813610 | 2020 | RCT | J Clin Oncol | COG AALL0434: nelarabiini vastadiagnosoidussa T-ALL:ssa |
| 27114587 | 2016 | RCT | J Clin Oncol | AALL0232: deksametasoni ja suuriannoksinen metotreksaatti parantavat korkean riskin B-ALL:n ennustetta |
| 31030380 | 2019 | Katsaus | Drugs | Pegaspargaasi ALL:ssa: pidempi kiertoaika ja mahdollisesti vähäisempi immunogeenisuus natiiviin E. coli -asparaginaasiin verrattuna |
| 40109190 | 2025 | Katsaus | Haematologica | Asiantuntijapaneelin konsensus asparaginaasin haittavaikutusten tunnistamisesta ja hallinnasta aikuisilla |
| 37276451 | 2023 | Kohorttitutkimus | Blood Adv | GIMEMA LAL1913: pegaspargaasi lisättynä riskiperusteiseen aikuisten ALL-ohjelmaan |
| 34228505 | 2021 | Kliininen tutkimus | J Clin Oncol | DFCI 11-001: kalaspargaasipegoli vs. pegaspargaasi lasten ALL:ssa, teho ja toksisuus |
| 40858769 | 2025 | Kohorttitutkimus | Ann Hematol | Pegaspargaasin siedettävyys vähintään 55-vuotiailla LAL1913-ohjelmassa |
| 33907490 | 2021 | Katsaus | Blood Lymphat Cancer | Pegaspargaasin kliininen hyöty lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla |
| 14499708 | 2003 | Katsaus | Adv Drug Deliv Rev | Pegaspargaasin kliinisten tutkimusten katsaus |
Myyntiluvat Suomessa
| Myyntilupanumero | Valmistenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/003789 | Oncaspar | Ei tietoa | Prekursorisolujen lymfoblastileukemia-lymfooma (tila: peruutettu) |
Sytotoksisuus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokka | Entsyymipohjainen syöpälääke (asparagiinia hajottava entsyymi), ei perinteinen DNA-vaurioita aiheuttava sytostaatti |
| Myelosuppression riski | Ks. valmisteyhteenvedon varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet |
| Oksettavuusluokka | Ks. valmisteyhteenvedon varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet |
| Seurattavat parametrit | Kirjallisuuden perusteella maksa-arvot, haima (pankreatiitti), triglyseridit, verensokeri ja hyytymisparametrit; lisäksi yliherkkyysreaktioiden seuranta |
| Käsittelysuojaus | Noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelyohjeita |
Turvallisuusnäkökohdat
Valmisteyhteenvedon varoituksia ja vasta-aiheita ei ollut saatavilla tähän raporttiin koottuna aineistona. Kirjallisuudessa kuvatut pegaspargaasiin liittyvät haitat:
- Kirjallisuudessa raportoidut haittavaikutukset: yliherkkyysreaktiot, maksatoksisuus, haimatulehdus, tromboosi, hypertriglyseridemia ja hyperglykemia. Riski näyttää kasvavan iän ja lihavuuden myötä.
- Lääkeyhteisvaikutukset: tiedoissa on 100 yhteisvaikutusta, joista tarkasteltu osa on luokkaa kohtalainen. Mainittuja ovat mm. kortikosteroidit (hydrokortisoni, deksametasoni, betametasoni, triamsinoloni, budesonidi), diabeteslääkkeet (metformiini, akarboosi, alogliptiini, kanagliflotsiini, dapagliflotsiini, saksagliptiini, albiglutidi, dulaglutidi, klooripropamidi), tetrasykliinit (doksisykliini, tetrasykliini), klaritromysiini, bupropioni, asetyylisalisyylihappo ja kenodeoksikoolihappo.
Muilta osin tarkista turvallisuustiedot valmisteyhteenvedosta.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Proceed with Guardrails
Perustelut:
- Näyttö on tasoa L1: useita valmistuneita vaiheen 3 tutkimuksia ja laaja kirjallisuus tukevat pegaspargaasia sisältäviä ALL-hoito-ohjelmia. Kyseessä on kuitenkin alkuperäisen käyttöaiheen vahvistus, ei uusi käyttöaihe. Suomessa ainoa myyntilupa on peruutettu, joten saatavuus on selvitettävä.
- Muiden ennusteiden osalta: laaja "lymfaattinen kasvain" -ryhmä perii ALL-näytön, mutta on liian heterogeeninen yksittäiseksi suositukseksi. Hodgkinin lymfoomalle ei ole suoraa näyttöä (tutkimukset koskevat lasten ALL:ia, ja kirjallisuus NK/T-solulymfoomaa), joten se on tutkimuskysymys. CLL, follikulaarinen lymfooma ja cblE-metyylikobalamiinipuutos ovat pelkkiä ennusteita ilman näyttöä (cblE:n pisteytys on todennäköisesti graafiartefakti), joten niissä suositus on Hold. CML:n blastivaihe on näytöltään epäsuora (Hold).
Edetäkseen tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon (Fimea/EMA) varoitusten ja vasta-aiheiden hankinta ja läpikäynti (turvallisuusseulonnan estävä tietoaukko)
- Vaikutusmekanismitietojen täydentäminen (esim. DrugBank)
- Selvitys valmisteen saatavuudesta Suomessa, koska myyntilupa on peruutettu
- Haittavaikutusten seurantasuunnitelma (maksa, haima, lipidit, glukoosi, yliherkkyys), erityisesti aikuisilla, iäkkäillä ja ylipainoisilla
- NK/T-solulymfooman osalta erillinen arvio, jos halutaan tutkia varsinaista uutta käyttöaihetta
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.