Methotrexate
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Metotreksaatti: Nivelreumasta ja psoriaasista Hodgkinin lymfoomaan
Yhden lauseen yhteenveto
Metotreksaatti on antifolaatti, jota on alun perin käytetty nivelreuman, psoriaasin, psoriaattisen artriitin, lasten nivelreuman ja akuutin lymfoblastileukemian hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota ensisijaisesti Hodgkinin lymfoomaan (todistusaineiston perusteella vahvin ehdokas), ja myös keuhkosyöpiin ja lymfoomiin sekä rabdomyosarkoomaan. Hodgkinin lymfoomasta on koottu 44 kliinistä tutkimusta ja 20 julkaisua, mutta suuri osa niistä koskee muita sairauksia tai metotreksaatin käyttöä tukihoitona.
Huomautus: ennusteluettelon sijalla 1 on keuhkoblastooma (pulmonary blastoma, TxGNN-pistemäärä 99,45 %), mutta siitä ei löytynyt lainkaan tutkimus- tai kirjallisuusnäyttöä. Tämä raportti keskittyy Hodgkinin lymfoomaan, koska sen näyttö on listan vahvin. Muut ehdokkaat on käsitelty lyhyesti kohdassa "Muut ennustetut käyttöaiheet".
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Psoriaattinen artriitti, akuutti lymfoblastileukemia/lymfooma, psoriaasi, nivelreuma |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Hodgkinin lymfoomaan (valittu näytön perusteella; TxGNN-sijalla 1 keuhkoblastooma) |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,32 % (Hodgkinin lymfooma); keuhkoblastooma 99,45 % |
| Näytön taso | L2 (Hodgkinin lymfooma); keuhkoblastoomalla L5 |
| Tilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 2 (molemmat peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odotetaan) – tutkimuskysymys, ei valmis käyttöönottoon |
Miksi tämä ennuste on järkevä?
Yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa ei ole tämän raportin aineistossa saatavilla. Tunnetun tiedon mukaan metotreksaatti on antifolaatti, joka estää DHFR-entsyymiä (dihydrofolaattireduktaasi) ja tymidylaattisynteesiä. Tämä hidastaa nopeasti jakautuvien solujen DNA:n tuotantoa.
Alkuperäiset käyttöaiheet, kuten leukemia ja lymfooma sekä tulehdukselliset sairaudet, liittyvät joko nopeasti jakautuviin lymfoidisoluihin tai immuunijärjestelmän aktiivisuuteen. Siksi on mekanistisesti uskottavaa, että lääke voisi vaikuttaa myös muihin lymfaattisiin kasvaimiin.
Hodgkinin lymfooman kohdalla metotreksaatti on historiallisesti ollut osa lymfoomalääkeyhdistelmiä. Esimerkiksi VBM-hoito (vinblastiini, bleomysiini, metotreksaatti) yhdistettynä sädehoitoon on annettu varhaisvaiheen Hodgkinin lymfoomaan. Katsauksen (PMID 21592816) mukaan täydellisiä remissioita saavutettiin 94–100 %:lla, mutta keuhkotoksisuutta havaittiin.
Näyttö on kuitenkin pääosin epäsuoraa: monissa tutkimuksissa metotreksaattia käytetään osana yhdistelmähoitoa tai siirteen isäntäreaktion (GVHD) ehkäisyyn, ei yksittäisenä lymfoomalääkkeenä.
Kliinisen tutkimuksen näyttö
Hodgkinin lymfoomaan liittyviä tutkimuksia löytyi 44. Alla ovat tärkeimmät. Moni on ei-Hodgkin-lymfoomaa, joten ne tukevat ennustetta vain epäsuorasti.
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujat | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT03206671 | Vaihe 3 | Käynnissä (ei rekrytoi) | 650 | Lasten ja nuorten aggressiivinen B-solulymfooma (NHL-BFM/NOPHO), rituksimabin rooli; metotreksaattipohjainen solunsalpaajahoito |
| NCT00002471 | Vaihe 2 | Päättynyt | Ei tiedossa | Intensiivinen lyhytkestoinen yhdistelmäsolunsalpaajahoito lymfoomassa |
| NCT00928018 | Vaihe 3 | Päättynyt | 139 | GVHD-profylaksia lymfoomapotilailla (takrolimuusi/sirolimuusi/metotreksaatti); metotreksaatti immunosuppressanttina |
| NCT00012051 | Vaihe 3 | Päättynyt | 340 | Rituksimabi relapsoituneessa B-solu-NHL:ssä; metotreksaatti ei ole tutkittava muuttuja |
| NCT00290498 | Vaihe 2 | Päättynyt | 67 | R-HCVAD / R-metotreksaatti-sytarabiini vs. R-CHOP aggressiivisessa B-solulymfoomassa |
| NCT00005977 | Vaihe 3 | Päättynyt | 83 | Metotreksaatin annoksen tehostaminen pitkälle edenneessä NHL:ssä ja B-ALL:ssa |
| NCT00045539 | Vaihe 2 | Päättynyt | Ei tiedossa | Metotreksaatti ja tiotepa primaarissa keskushermostolymfoomassa |
| NCT00068250 | Vaihe 1/2 | Päättynyt | 60 | Metotreksaatti, rituksimabi ja temotsolomidi keskushermostolymfoomassa |
| NCT01399372 | Vaihe 2 | Päättynyt | 91 | Rituksimabi, metotreksaatti, prokarbatsiini, vinkristiini ja sytarabiini keskushermostolymfoomassa |
| NCT00574496 | Vaihe 2 | Päättynyt | 25 | Salvage-hoito ja allogeeninen kantasolusiirto korkean riskin tai uusiutuneessa Hodgkinin lymfoomassa |
Huomioitavaa: yksikään listatuista tutkimuksista ei testaa metotreksaattia yksinään Hodgkinin lymfoomassa.
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 21592816 | 2012 | Katsaus | Crit Rev Oncol Hematol | VBM-solunsalpaajahoito ja sädehoito varhaisvaiheen Hodgkinin lymfoomassa: täydellinen remissio 94–100 %, 5 vuoden etenemisvapaa elossaolo 75–95 %; alkuvaiheen tutkimuksissa merkittävää keuhkotoksisuutta |
| 14635074 | 2003 | Kliininen tutkimus | Cancer | VBM-hoito ja sädehoito varhaisvaiheen, suotuisan Hodgkinin lymfooman potilailla (italialainen GISL-kokemus); ristiriitaisia toksisuusraportteja |
| 16525183 | 2006 | Katsaus | J Clin Oncol | Primaarin keskushermostolymfooman diagnostiikka ja hoito |
| 8635099 | 1996 | Kliininen tutkimus | Cancer | Ifosfamidi, etoposidi, sytarabiini ja metotreksaatti (IVAM) relapsoituneessa tai refraktaarisessa aggressiivisessa NHL:ssä |
| 15659500 | 2005 | Satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus | J Clin Oncol | Keskisuuri metotreksaattiannos ja suuriannoksinen sytarabiini lasten ja nuorten isosolulymfoomassa |
| 7653488 | 1995 | Kohorttitutkimus | Am J Med | Metotreksaatin käyttö nivelreumassa ja hematologisten syöpien kehittyminen (turvallisuussignaali) |
| 35848760 | 2022 | Kohorttitutkimus | Am J Surg Pathol | Metotreksaattiin liittyvä EBV-positiivinen Hodgkinin lymfooma; 9p24.1-muutos ja PD-L1-ilmentyminen |
| 17452815 | 2007 | Katsaus | Adv Anat Pathol | Immuunipuutokseen liittyvä Hodgkinin lymfooma |
| 24246254 | 2014 | Tapausselostus ja katsaus | J Oral Maxillofac Surg | EBV-positiivinen suun haavauma, joka muistutti Hodgkinin lymfoomaa metotreksaattihoidon yhteydessä |
| 10559573 | 1999 | Katsaus | Dermatology | Ihon T-solulymfooman hoito; pieniannoksinen metotreksaatti hoitoresistentissä mycosis fungoides -taudissa |
Osa kirjallisuudesta koskee metotreksaattiin liittyviä lymfoproliferatiivisia sairauksia, jotka ovat turvallisuussignaali eivätkä tehonäyttö.
Suomen markkinatiedot
| Myyntiluvan numero | Tuotenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/003756 | Jylamvo | Ei tiedossa | Psoriaattinen artriitti, akuutti lymfoblastileukemia/lymfooma, psoriaasi, nivelreuma… (peruutettu) |
| EMEA/H/C/003983 | Nordimet | Ei tiedossa | Psoriaattinen artriitti, psoriaasi, lasten nivelreuma, nivelreuma (peruutettu) |
Molemmat myyntiluvat on peruutettu, joten voimassa olevia yksittäisvalmisteen myyntilupia ei ole.
Sytotoksisuus
Metotreksaatti on antimetaboliittityyppinen solunsalpaaja, ja ennustetut uudet käyttöaiheet ovat syöpiä, joten sytotoksisuustiedot ovat olennaisia. Tämän raportin aineistossa ei ole yksityiskohtaisia toksisuustietoja, ellei toisin mainita.
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Perinteinen sytotoksinen lääke (antifolaatti/antimetaboliitti) |
| Luuytimen suppression riski | Korkea suuriannoksisessa hoidossa; verisolujen väheneminen (mm. leukopenia, trombosytopenia) on tunnettu riski. Tarkat tiedot: katso valmisteyhteenvedon varoitukset ja varotoimet |
| Oksentelua aiheuttavuus | Annoksesta riippuva (matala–kohtalainen); tarkista valmisteyhteenvedosta |
| Seurattavat parametrit | Täydellinen verenkuva (differentiaalilaskenta), maksa- ja munuaisarvot; suuriannoksisessa hoidossa myös metotreksaattipitoisuus |
| Käsittelysuojaus | Noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelyohjeita |
Turvallisuusnäkökohdat
Valmisteyhteenvedon varoituksia ja vasta-aiheita ei ole saatavilla tämän raportin aineistosta. Tätä on pidettävä merkittävänä puutteena ennen etenemistä.
Tietopohjaiset vasta-aiheet (tietämysgraafista, ei valmisteyhteenvedosta): maksan vajaatoiminta ja maksasairaus, munuaissairaus, ohutsuolen ja mahahaavasairaus, haavainen paksusuolitulehdus ja tulehduksellinen suolistosairaus, trombosytopenia, leukopenia, anemia (myös makrosyyttinen), interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi, stomatiitti, sappirakon sairaus, päihde-/riippuvuusongelmat sekä immuunijärjestelmän sairaus.
Lääkeyhteisvaikutukset: aineistossa on 100 yhteisvaikutusta; esimerkkejä:
- Merkittävät (Major): rabepratsoli, amoksisilliini, asetyylisalisyylihappo
- Kohtalaiset (Moderate): doksisykliini, tetrasykliini, klaritromysiini, hydrokortisoni, deksametasoni, betametasoni, triamsinoloni, budesonidi, mesalatsiini, balsalatsidi, amfoterisiini B, bupropioni, pioglitatsoni, akarboosi, kenodeoksikolihappo
- Vähäinen (Minor): kaliumsitraatti
Muut ennustetut käyttöaiheet
| Sija | Sairaus | Pistemäärä | Näytön taso | Huomio |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Keuhkoblastooma | 99,45 % | L5 | Vain laskennallinen ennuste |
| 2 | Primaarinen keuhkolymfooma | 99,45 % | L4 | Epäsuora kirjallisuus (suuriannoksinen metotreksaatti keskushermostolymfoomassa); ei keuhkospesifistä tutkimusta |
| 3 | Pienisoluinen keuhkosyöpä | 99,43 % | L3 | Neljä tutkimusta, lähes kaikki ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä; pienisoluisen keuhkosyövän kirjallisuus on vanhaa (1981–1992) |
| 4 | Keuhkon hyvin erilaistunut sikiötyyppinen adenokarsinooma | 99,42 % | L5 | Ei tutkimusnäyttöä |
| 6 | Rabdomyosarkooma | 99,25 % | L2 | Vaiheen 2 tutkimus suuriannoksisella metotreksaatilla (PMID 9329466) lasten pitkälle edenneessä rabdomyosarkoomassa; metotreksaatti ei kuulu standardihoitoon |
| 7–8 | Kroonisen lymfaattisen leukemian alatyypit | 99,23 % | L5 | Ei tutkimusnäyttöä |
| 9–10 | Parameningeaalinen ja vaginan botryoidi-rabdomyosarkooma | 99,21 % | L5 | Ei alatyyppikohtaista näyttöä |
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (odotetaan)
Perustelut:
- Hodgkinin lymfoomassa on historiallista näyttöä metotreksaattia sisältävästä VBM-hoidosta, mutta tutkimukset ovat pieniä ja vanhoja, ja niissä on raportoitu keuhkotoksisuutta. Rekisteröidyt tutkimukset eivät testaa metotreksaattia suoraan Hodgkinin lymfoomassa.
- Suomessa ei ole voimassa olevaa myyntilupaa, ja valmisteyhteenvedon turvallisuustiedot puuttuvat. Aineiston mukaan tämä estää etenemisen turvallisuusseulontaan.
Etenemiseksi tarvitaan:
- Suomen lääkeviraston (Fimea) valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet
- Yksityiskohtainen vaikutusmekanismitieto (esim. DrugBankista)
- Tutkimusten tarkistus siitä, onko metotreksaatti anti-lymfoomatekijä vai tukihoito (esim. GVHD-profylaksia)
- Nykyaikaisten Hodgkin-hoitojen (esim. PD-1-estäjät) vertailu VBM-hoitoon
- Turvallisuusseurantasuunnitelma erityisesti maksan, munuaisten ja keuhkojen osalta sekä lääkeyhteisvaikutusten hallinta
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.