Grazoprevir
| Näytön taso: L1 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Grazopreviiri: Krooninen C-hepatiitti → HIV-infektio (HIV/HCV-yhteisinfektion hoito)
Yhteenveto
Grazopreviiri on HCV:n NS3/4A-proteaasin estäjä, jota käytetään kroonisen C-hepatiitin hoitoon yhdessä elbasviirin kanssa (Zepatier). TxGNN-malli ennustaa sen sopivan HIV-infektioon, ja ennusteen tukena on 10 kliinistä tutkimusta ja 20 julkaisua. Aineisto osoittaa kuitenkin hoidon tehon HIV/HCV-yhteisinfektiopotilaiden C-hepatiittiin, ei HIV:n suoraa hoitoa.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Krooninen C-hepatiitti |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | HIV-infektio (käytännössä HIV/HCV-yhteisinfektion hoito) |
| TxGNN-ennustepisteet | 99,73 % |
| Näytön taso | L1 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 1 (peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Proceed with Guardrails (jatka suojatoimin) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Yksityiskohtaisia tietoja vaikutusmekanismista ei ole tämän raportin aineistossa saatavilla. Kirjallisuuden mukaan grazopreviiri estää HCV:n NS3/4A-seriiniproteaasia, ja yhdistelmänä elbasviirin (NS5A-estäjä) kanssa se tuottaa korkean pysyvän viruksenvastetason (SVR) genotyypeissä 1, 4 ja 6.
On tärkeää todeta, että grazopreviirilla ei ole osoitettu HIV:n vastaista vaikutusta. HIV käyttää retroviraalista aspartyyliproteaasia, joka eroaa mekanistisesti HCV:n seriiniproteaasista. Korkea TxGNN-pistemäärä kuvastaa todennäköisesti HIV/HCV-yhteisinfektion kontekstia. Käytännössä kyse on hyväksytyn C-hepatiittiaiheen laajentamisesta yhteisinfektoituneeseen potilasryhmään, ei uudesta HIV-hoidosta.
Merkittävin varotoimi ovat antiretroviraalisten lääkkeiden yhteisvaikutukset (mm. CYP3A:n ja OATP1B1:n estäjät ja indusoijat).
Kliininen tutkimusnäyttö
| Tutkimustunnus | Vaihe | Tila | Osallistujat | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT02105662 | Vaihe 3 | Valmistunut | 218 | Grazopreviiri + elbasviiri hoitoa aiemmin saamattomilla HIV/HCV-yhteisinfektoiduilla; SVR12-teho ja turvallisuus |
| NCT02252016 | Vaihe 3 | Valmistunut | 159 | Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu; perinnölliset veritaudit, mukana HIV-yhteisinfektio |
| NCT02600325 | Vaihe 3 | Valmistunut | 80 | Akuutti HCV (genotyypit 1/4) HIV-potilailla (DAHHS-2) |
| NCT02785666 | Vaihe 3 | Valmistunut | 150 | "Treat, counsel and cure" -strategia HIV-positiivisilla miehillä, jotka seksuaalisesti kanssakäyvät miesten kanssa (Swiss HCVree) |
| NCT02897596 | Vaihe 3 | Tuntematon | 62 | Varhainen krooninen HCV HIV-yhteisinfektiossa, 8 tai 12 viikon hoito |
| NCT03098121 | Vaihe 4 | Valmistunut | 40 | Peginterferoni/ribaviriinihoitoa saaneet genotyyppi 1 -potilaat, HIV-yhteisinfektio |
| NCT03823911 | Vaihe 4 | Valmistunut | 87 | Sydän- ja verisuoniriski HCV:n eradikaation jälkeen HIV/HCV-potilailla |
| NCT04048850 | Ei vaihetta | Valmistunut | 25 | Havainnoiva kohorttitutkimus; päihteidenkäyttäjät, mukana HIV/HCV-yhteisinfektio |
| NCT03407703 | Ei vaihetta | Tuntematon | 50 | HCV:n paranemisen vaikutus munuaisten toimintaan potilailla, joilla on tai ei ole HIV |
| NCT02057003 | Ei vaihetta | Tuntematon | 1000 | HEPAVIR-kohortti: suoravaikutteisten viruslääkkeiden teho ja siedettävyys HIV/HCV-potilailla |
Kaikki tutkimukset koskevat HCV:n hoitoa; yksikään ei osoita vaikutusta HIV:hen itseensä.
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 29344726 | 2018 | Integroitu RCT-analyysi | J Gastroenterol | Elbasviiri/grazopreviiri genotyypin 1b infektiossa (1070 osallistujaa) |
| 26423374 | 2015 | Avoin tutkimus | Lancet HIV | C-EDGE CO-INFECTION: teho ja turvallisuus HCV/HIV-yhteisinfektiossa |
| 32246857 | 2020 | Systemaattinen katsaus ja verkosto-meta-analyysi | J Gastroenterol Hepatol | Suoravaikutteisten viruslääkkeiden teho ja turvallisuus HIV/HCV-yhteisinfektiossa |
| 28417245 | 2017 | Katsaus | Drugs | Elbasviiri/grazopreviiri genotyypeissä 1 ja 4; vaiheen 3 tutkimusten korkeat SVR-luvut |
| 30233138 | 2018 | Katsaus | Drug Des Devel Ther | Elbasviirin/grazopreviirin turvallisuus ja teho, nykynäyttö |
| 27603877 | 2016 | Katsaus | Expert Rev Clin Pharmacol | Vaikutusmekanismi, farmakokinetiikka ja kliininen käyttö genotyypeissä 1 ja 4 |
| 28689442 | 2017 | Katsaus | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Lääkeyhteisvaikutukset HIV-potilailla C-hepatiitin hoidon aikana |
| 30541077 | 2019 | Yhteisvaikutustutkimus | J Antimicrob Chemother | Yhteisvaikutukset HIV-integraasin estäjien (raltegraviiri, dolutegraviiri) kanssa |
| 30745392 | 2019 | Faasi 1 -tutkimukset | Antimicrob Agents Chemother | Farmakokineettiset yhteisvaikutukset HIV-proteaasinestäjien (ritonaviiri, atatsanaviiri, lopinaviiri, darunaviiri) kanssa |
| 27091555 | 2016 | Katsaus | Expert Opin Drug Saf | Yhdistelmä estää tehokkaasti NS3/4A-proteaasia ja NS5A:ta, korkea SVR |
Suomen markkinatiedot
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004126 | Zepatier | Ei tietoa | Krooninen C-hepatiitti (tila: peruutettu) |
Turvallisuusnäkökohdat
Lääkeyhteisvaikutukset: Yhteisvaikutuksia on kirjattu yhteensä 53. Merkittävimpiä (vaikeusaste Major) ovat:
- Klaritromysiini
- Deksametasoni
- Eluksadoliini
- Obetikolihappo
- Rosuvastatiini
- Simvastatiini
- Kobisistaatti
- Eltrombopagi
- Artesunaatti
Kohtalaisia (Moderate) yhteisvaikutuksia on mm. aprepitantin, simetidiinin, klotrimatsolin, mikonatsolin, troglitatsonin, deferasiroksin, tikagrelorin, ivakaftorin, tsafirlukastin, kloramfenikolin ja erytromysiinin kanssa.
Muiden turvallisuustietojen osalta tarkista valmisteyhteenveto.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Proceed with Guardrails (jatka suojatoimin)
Perustelut:
- Useat valmistuneet vaiheen 3 tutkimukset tukevat grazopreviirin ja elbasviirin tehoa C-hepatiitin hoidossa HIV/HCV-yhteisinfektoiduilla potilailla (näytön taso L1). Näyttö ei kuitenkaan koske HIV:n hoitoa, vaan hyväksytyn C-hepatiittiaiheen laajentamista yhteisinfektioryhmään.
- Suomessa ainoa myyntilupa on peruutettu, joten käyttö edellyttäisi saatavuuden selvittämistä.
Jatkaminen edellyttää:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden selvittämistä (Fimea)
- Vaikutusmekanismin tietojen täydentämistä
- Antiretroviraalisten lääkkeiden yhteisvaikutusten hallintasuunnitelmaa (erityisesti CYP3A- ja OATP1B1-vaikutukset)
- Myyntiluvan ja valmisteen saatavuuden selvittämistä Suomessa
Muut ennustetut käyttöaiheet (lyhyesti)
Muilla ennustetuilla käyttöaiheilla näyttö on heikko, eikä niille suositella jatkotoimia tässä vaiheessa:
- B-hepatiitti (L4, Hold): HBV:llä ei ole HCV:n proteaasin vastinetta; tutkimukset koskevat HCV:tä.
- A-hepatiitti (L4, Hold): HAV käyttää eri proteaasityyppiä (3C-kysteiiniproteaasi); tutkimukset ovat HCV-tutkimuksia.
- E-hepatiitti, eläinten virushepatiitti, simiaaninen ja kissan immuunikatovirusinfektio, harvinainen neurokehityshäiriö (L5, Hold): ei kliinistä näyttöä eikä uskottavaa mekanismia.
- Omskin verenvuotokuume (L5, Hold): flavivirusproteaasi on etäisesti HCV:n proteaasin sukua, mutta kokeellista näyttöä ei ole.
- Kyasanurin metsätauti (L5, tutkimuskysymys): yksi tietokonesimulaatiotutkimus (PMID 34662258); vaatisi in vitro -validoinnin.
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.