Efavirenz
| Näytön taso: L4 | Ennustetut käyttöaiheet: 3 kpl |
Sisällysluettelo
Efavirentsi: HIV-infektiosta apinoiden immuunikatovirusinfektioon (SIV)
Yhteenveto
Efavirentsi on HIV-1:n non-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI), jota on alun perin käytetty HIV-infektion hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota apinoiden immuunikatovirusinfektioon (SIV), mutta tuki rajoittuu eläinmalleihin ja prekliinisiin tutkimuksiin (14 julkaisua, ei yhtään kliinistä koetta). Ennuste ei kuvaa uutta ihmisen hoitoindikaatiota.
Pikakatsaus
| Kohde | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | HIV-infektio |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Apinoiden immuunikatovirusinfektio (simian immunodeficiency virus infection) |
| TxGNN-ennusteen pistemäärä | 99,80 % |
| Näytön taso | L4 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 5 (kaikki peruutettuja) |
| Suositeltu päätös | Hold (odota) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Efavirentsi estää HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymiä (RT) ja siten viruksen lisääntymistä. Yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa ei tässä aineistossa ole saatavilla. Tunnetun lääkeluokan perusteella mekanismi liittyy kuitenkin HIV-1:n RT:n estoon.
Ennuste on mekanistisesti hauras. Apinoiden luontainen SIV:n käänteiskopioijaentsyymi on luonnostaan resistentti NNRTI-lääkkeille. Efavirentsi toimii makakimalleissa vain, kun käytetään kimeeristä RT-SHIV-virusta, jossa on HIV-1:n RT. Kyseessä on siis eläinkoemalli, ei ihmisen hoitoindikaatio. Korkea pistemäärä heijastaa pääosin ennusteen samankaltaisuutta HIV-infektioon, joka on jo hyväksytty käyttöaihe.
Samalla pistemäärällä ennustettiin myös kissan hankinnaista immuunikatooireyhtymää (FIV). Tuki on vain in vitro -biokemiallinen ja rakenteellinen tutkimus (PMID 38031646). FIV:n RT on tyypillisesti HIV-1:n RT:tä vähemmän herkkä NNRTI-lääkkeille, eikä kliinistä näyttöä ole. Kolmas ennuste (neurokehityshäiriö, jossa ataksia, puhumattomuus ja aivojen valkean aineen vähyys) perustuu pelkkään laskennalliseen ennusteeseen ilman tutkimuksia tai uskottavaa mekanismia.
Kliininen tutkimusnäyttö
Tällä hetkellä ei ole rekisteröityjä aiheeseen liittyviä kliinisiä tutkimuksia.
Kirjallisuusnäyttö
Alla on keskeisimmät julkaisut (kaikki eläin- tai prekliinisiä tutkimuksia; satunnaistettuja kokeita ei ole).
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 15328115 | 2004 | Eläinkoe | Antimicrob Agents Chemother | Efavirentsihoito resusmakakeilla, jotka oli infektoitu HIV-1:n RT:tä sisältävällä SIV-kimeerallä (RT-SHIV) |
| 15919889 | 2005 | Eläinkoe | J Virol | Efavirentsin, lamivudiinin ja tenofoviirin yhdistelmä vähensi viruskuormaa RT-SHIV-makakeilla |
| 24777106 | 2014 | Eläinkoe | Antimicrob Agents Chemother | Tehostettu 4–5 lääkkeen ART paransi viruksen vähenemiskinetiikkaa makakeilla |
| 21084490 | 2011 | Eläinkoe | J Virol | SIV/HIV-kimeerin geneettinen monimuotoisuus säilyi makakeilla ART:stä huolimatta; osa eläimistä sai efavirentsin monoterapiaa |
| 19889213 | 2009 | Eläinkoe | Retrovirology | RT-SHIV-alapopulaatioiden dynamiikka efavirentsimonoterapian ja yhdistelmähoidon aikana |
| 22933296 | 2012 | Eläinkoe / menetelmä | J Virol | Herkkä PCR paljasti harvinaisia lääkeresistenttejä variantteja ja suuren replikoituvan viruspopulaation makakeilla |
| 26559632 | 2015 | Eläinkoe | Retrovirology | Plasman ja kudosten virupopulaatiot olivat samankaltaisia, mikä viittaa vähäiseen viruksen replikaatioon kudoksissa ART:n aikana |
| 24505452 | 2014 | Eläinkoe | PLoS One | Jäännösviremia RT-SHIV-makakien HAART-mallissa; vallitseva plasmaklooni, ei viruksen evoluutiota |
| 35856680 | 2022 | Prekliininen kuvantaminen | Antimicrob Agents Chemother | Antiretroviraalisten lääkkeiden, viruksen RNA:n ja fibroosin tilasuhteet ei-ihmisapinoiden pernassa |
| 15564466 | 2004 | In vitro | J Virol | SIV-HIV-kimeerin karakterisointi NNRTI-resistenssin tutkimiseksi pigtail-makakeilla |
Markkinatiedot Suomessa
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000250 | Stocrin | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/002352 | Efavirenz Teva | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/004250 | Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/004274 | Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/004240 | Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan | – | HIV-infektio |
Kaikki viisi myyntilupaa on peruutettu.
Turvallisuushuomiot
- Tietokannan (TxGNN-tietograafi) mukaiset vasta-aiheisiin liittyvät sairaudet (eivät perustu valmisteyhteenvetoon): maksan vajaatoiminta ja maksasairaus, epilepsia, ahdistuneisuushäiriö, dystymia, munuaissairaus, krooninen hepatiitti B- ja C-infektio, hypertriglyseridemia, lihavuus, rasvamaksa ja ei-alkoholiperäinen steatohepatiitti, maitohappoasidoosi, Fanconin oireyhtymä, harhaluuloisuushäiriö ja paranoidinen skitsofrenia sekä hypofosfatemia, osteomalasia ja riisitauti.
- Lääkeyhteisvaikutukset: tietoja löytyi 100 yhteisvaikutuksesta. Vakavaksi (Major) luokiteltu on dolasetroni. Merkittäviä (Moderate) ovat mm. bupropioni, klaritromysiini, aprepitantti, deksametasoni, hydrokortisoni, betametasoni, triamsinoloni, pioglitatsoni, famotidiini, rabepratsoli, loperamidi, saksagliptiini, dronabinoli ja minosykliini.
- Efavirentsin tiedetään aiheuttavan keskushermostohaittoja, mikä on erityinen huomionarvo ennusteessa neurokehityshäiriöstä.
Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet puuttuvat, joten niiden tarkistus on tehtävä valmisteyhteenvedosta.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (odota)
Perustelut:
- Ennustettu SIV-infektio on eläintutkimusmalli, ei ihmisen hoitoindikaatio, ja näyttö on pelkästään prekliinistä (L4) ilman kliinisiä kokeita. Efavirentsin teho riippuu HIV-1-RT-kimeerasta, ja korkea pistemäärä heijastaa pääosin jo hyväksyttyä HIV-käyttöaihetta. Lisäksi kaikki Suomen myyntiluvat on peruutettu.
Jatkoon tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden haku Fimean sivuilta (estävä tietoaukko turvallisuusseulonnalle).
- Vaikutusmekanismitietojen täydentäminen DrugBankista.
- Arvio siitä, onko ennusteella lainkaan merkitystä ihmisen lääkekehitykselle, sillä SIV- ja FIV-indikaatiot ovat eläinlääketieteellisiä.
- Mahdollisten ihmisen käyttöaiheiden osalta uusi ennustehaku ja näytön arviointi.
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.