Dolutegravir
| Näytön taso: L4 | Ennustetut käyttöaiheet: 3 kpl |
Sisällysluettelo
Dolutegraviiri: HIV-infektiosta apinoiden immuunikatovirusinfektioon
Yhden lauseen yhteenveto
Dolutegraviiri on integraasin siirtoreaktion estäjä, jota käytetään alun perin HIV-infektion hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota apinoiden immuunikatovirusinfektioon (SIV), mutta tuki rajoittuu eläinmalleihin ja prekliinisiin tutkimuksiin: 0 kliinistä tutkimusta ja 14 julkaisua. SIV on eläinmallitauti, ei ihmisen kliininen käyttöaihe.
Pikayhteenveto
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | HIV-infektio |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Apinoiden immuunikatovirusinfektio (simian immunodeficiency virus infection) |
| TxGNN-ennusteen pistemäärä | 99,85 % |
| Näytön taso | L4 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 4 (kaikki peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odota) |
Miksi ennuste on järkevä?
Dolutegraviiri on HIV-1:n integraasin siirtoreaktion estäjä (INSTI). Tämän raportin aineistossa ei ole saatavilla yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa. Tunnetun tiedon perusteella dolutegraviiri estää viruksen DNA:n liittymisen isäntäsolun genomiin.
SIV:n integraasi muistuttaa rakenteellisesti HIV-1:n integraasia, ja intasomirakennetutkimukset osoittavat yhteisen estäjän sitoutumistavan. Makakeilla tehdyt tutkimukset osoittavat viruslääkevaikutuksen sekä resistenssimutaatioiden kehittymisen, esimerkiksi dolutegraviirimonoterapian yhteydessä.
Tämä tukee mekanismin ja eläinmallin validointia. SIV on kuitenkin eläinmallitauti, joten löydös ei ole lääkkeen uudelleenkäyttömahdollisuus potilaille. Mallissa dolutegraviirilla voidaan lähinnä tutkia hoitostrategioita, resistenssiä ja viruspesäkkeitä.
Kliininen tutkimusnäyttö
Tällä hetkellä ei ole rekisteröityjä aiheeseen liittyviä kliinisiä tutkimuksia.
Kirjallisuusnäyttö
Kaikki alla olevat tutkimukset ovat prekliinisiä tai eläinkokeellisia, eikä ihmisillä tehtyjä satunnaistettuja tutkimuksia ole.
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 30381490 | 2019 | Prekliininen (apinakoe) | Journal of Virology | Dolutegraviirimonoterapia SIV-infektoiduilla makakeilla valitsi useita resistenssimutaatiokuvioita ja virologiset tulokset vaihtelivat |
| 36365101 | 2022 | Prekliininen (apinakoe) | Pharmaceutics | Pitkäaikaisen antiretroviraalihoidon (mm. dolutegraviiri) farmakologinen validointi SIV-infektoiduilla ei-ihmisprimaateilla |
| 34903055 | 2021 | Prekliininen (apinakoe) | mBio | Lentivirukset säilyvät aivoissa tehokkaasta antiretroviraalihoidosta huolimatta |
| 41959211 | 2026 | Prekliininen (esipainos) | bioRxiv | SIV ja antiretroviraalihoito vaikuttavat reesusmakakin aivojen lipidijakaumaan |
| 40093003 | 2025 | Prekliininen (kuvantaminen) | Frontiers in Immunology | Solunulkoisen vapaan veden ja hermoratavaurioiden muutokset makakeilla emtrisitabiini-, tenofoviiri- ja dolutegraviirihoidon aloituksen jälkeen |
| 32166319 | 2020 | Prekliininen (solu- ja kudosmalli) | Clinical Infectious Diseases | Dolutegraviiri ja raltegraviiri lisäsivät rasvasolujen erilaistumista ja fibroosia sekä aiheuttivat insuliiniresistenssiä ihmisen ja apinan rasvakudoksessa |
| 26378179 | 2015 | Prekliininen (in vitro) | Journal of Virology | INSTI-lääkkeiden resistenssiprofiilit SIVmac239-viruksessa |
| 25583721 | 2015 | Prekliininen (malli) | Antimicrobial Agents and Chemotherapy | Apinaan sopeutunut HIV mallina integraasinestäjien resistenssin tutkimiseen |
| 24920794 | 2014 | Prekliininen (in vitro) | Journal of Virology | HIV:n integraasiresistenssimutaatioiden vaikutus SIVmac239:n herkkyyteen INSTI-lääkkeille |
| 32506843 | 2021 | Katsaus | The FEBS Journal | HIV/SIV-intasomirakenteet selittävät integraasinestäjien sitoutumista ja viruksen karkaamismekanismeja |
Markkinatiedot Suomessa
| Myyntilupanumero | Tuotenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002753 | Tivicay | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/004909 | Dovato | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/004427 | Juluca | – | HIV-infektio |
| EMEA/H/C/002754 | Triumeq | – | HIV-infektio |
Kaikki neljä myyntilupaa on merkitty peruutetuiksi.
Turvallisuusnäkökohdat
Yhteisvaikutukset: Yhteisvaikutuksia on kirjattu yhteensä 62. Merkittäviksi (Major) luokiteltuja ovat erityisesti kationeja sisältävät valmisteet, jotka voivat heikentää dolutegraviirin imeytymistä:
- Alumiinihydroksidi, magaldraatti, kaoliini ja attapulgiitti
- Kalsiumvalmisteet (asetaatti, karbonaatti, sitraatti, glubionaatti, glukonaatti, laktaatti, fosfaatti)
- Magnesiumvalmisteet (karbonaatti, kloridi, sitraatti)
- Rauta
Lievempiä (Minor) yhteisvaikutuksia on mm. aprepitantin, simetidiinin, klaritromysiinin, klotrimatsolin ja deksametasonin kanssa.
Muiden turvallisuustietojen osalta katso valmisteyhteenveto.
Johtopäätös ja seuraavat askeleet
Päätös: Hold (odota)
Perustelut:
- Näyttö on vain prekliinistä (L4). SIV on eläinmallitauti, joten ennuste vahvistaa lähinnä mekanismia ja mallia, ei potilaille suunnattua uudelleenkäyttömahdollisuutta. Lisäksi Suomessa kaikki dolutegraviirin myyntiluvat on peruutettu.
Muut ennusteet (arvioitu lyhyesti):
- Kissan hankinnainen immuunikatooireyhtymä (FIV): Vain yksi eläinkoe (PMID 37112803), jossa dolutegraviiria käytettiin yhdistelmähoidossa. Eläinlääkinnällinen käyttöaihe, ei kliinisiä tutkimuksia. Päätös: Hold.
- Neurokehityshäiriö (ataksinen kävely, puheen puuttuminen, aivokuoren valkean aineen väheneminen): Pelkkä mallin ennuste ilman tutkimuksia tai kirjallisuutta, eikä mekanistista yhteyttä ole. Todennäköisesti tietograafin artefakti. Päätös: Hold.
Jatkotoimiin tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden kerääminen Fimean sivuilta (tällä hetkellä puuttuu ja estää turvallisuusseulonnan)
- Yksityiskohtainen vaikutusmekanismitieto DrugBankista
- Selvitys dolutegraviirin myyntilupien peruuntumisen syistä Suomessa
- Päätös siitä, onko aiheella ihmisten hoidon kannalta merkitystä, vai käytetäänkö sitä vain eläinmallin tutkimukseen
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.