Defibrotide
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Defibrotidi: Maksasuonten tukkeumataudista pseudo-von Willebrandin tautiin
Yhden virkkeen yhteenveto
Defibrotidi on oligonukleotidivalmiste, jota on alun perin käytetty maksan suonitukostaudin (hepaattinen veno-okklusiivinen tauti) hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota pseudo-von Willebrandin tautiin, mutta ennusteen tueksi ei ole yhtään kliinistä tutkimusta eikä julkaisua. Mekanistinen yhteys on heikko, ja verenvuotoriski huolestuttaa.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Maksan suonitukostauti (hepaattinen veno-okklusiivinen tauti) |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Pseudo-von Willebrandin tauti |
| TxGNN-ennusteen pistemäärä | 99,91 % |
| Näytön taso | L5 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 1 (peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odota) |
Miksi ennuste on (tai ei ole) perusteltu?
Defibrotidin yksityiskohtaista vaikutusmekanismia koskevia tietoja ei ole tässä raportissa käytettävissä. Tunnetun tiedon mukaan defibrotidi on antitromboottinen ja fibrinolyysiä edistävä oligonukleotidi, jolla on endoteelia suojaava vaikutus. Sen teho maksan suonitukostaudissa perustuu tähän verisuonten sisäpinnan suojaavaan vaikutukseen.
Pseudo-von Willebrandin tauti on verihiutaleiden verenvuotosairaus, jonka aiheuttaa GPIb-alfa-reseptorin toimintaa lisäävä (gain-of-function) vika. Defibrotidilla ei ole tunnettua vaikutusta tämän reseptorivian korjaamiseen. Koska lääke on antitromboottinen ja fibrinolyysiä edistävä, se voi lisätä verenvuotoriskiä.
Alkuperäisen ja ennustetun käyttöaiheen välillä ei siis ole selvää mekanistista yhteyttä. Korkea pistemäärä kuvaa mallin tilastollista ennustetta, ei kliinistä perustetta.
Muut ennustetut käyttöaiheet
Mallin ennustamista muista käyttöaiheista kaksi eroaa muista, koska niistä on jonkin verran kirjallisuutta: tromboottinen trombosytopeeninen purpura (TTP) (pistemäärä 99,71 %, näytön taso L4) ja trombosytopeeninen purpura (99,22 %, L4). Muiden ennusteiden (mm. Glanzmannin trombasteenia, Scottin oireyhtymä, synnynnäinen tekijä V:n puutos) tueksi ei ole näyttöä, ja niiden verenvuotoriski on huolenaihe.
Kliiniset tutkimukset
Ennustetusta pääkäyttöaiheesta (pseudo-von Willebrandin tauti) ei ole tällä hetkellä rekisteröityjä kliinisiä tutkimuksia.
Kirjallisuusnäyttö
Pseudo-von Willebrandin taudista ei ole saatavilla aiheeseen liittyvää kirjallisuutta.
Vertailun vuoksi TTP:n ja trombosytopeenisen purpuran osalta löytyi seuraavaa kirjallisuutta (sama aineisto), joka koskee pääosin siirtoon liittyvää trombootista mikroangiopatiaa (TA-TMA):
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 30305540 | 2018 | Katsaus | Rinsho Ketsueki | Siirtoon liittyvän trombootisen mikroangiopatian hoito; patogeneesi perustuu verisuonten endoteelivaurioon |
| 17603513 | 2007 | Katsaus | Bone Marrow Transplant | TA-TMA:n diagnostiikka ja hoito; konsensusmääritelmän puute |
| 19228075 | 2009 | Katsaus | Drugs | TA-TMA kantasolusiirron jälkeen; kuolleisuus 60–90 % hoidosta huolimatta |
| 10775024 | 2000 | Tapausselostus | Clin Appl Thromb Hemost | Defibrotidi uusiutuvassa TTP:ssä |
| 11960280 | 2002 | Tapaussarja | Bone Marrow Transplant | Defibrotidi lupaavana hoitona TTP:hen luuydinsiirtopotilailla |
| 3754836 | 1986 | Pieni kliininen tutkimus | Haemostasis | Defibrotidin vaikutukset trombootisen mikroangiopatian aiheuttamassa akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa |
| 37001283 | 2023 | In vitro -tutkimus | Thromb Res | Defibrotidi lievensi COVID-19-potilaiden plasman aiheuttamaa endoteelivauriota |
| 7896218 | 1994 | Tapausselostus (haittatapahtuma) | Haematologica | TTP ilmaantui defibrotidihoidon jälkeen, mikä on turvallisuussignaali |
Näyttö on rajallista, eikä se erottele klassista ADAMTS13-puutteista TTP:tä siirtoon liittyvästä mikroangiopatiasta.
Suomen markkinatiedot
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002393 | Defitelio | – | Maksan suonitukostauti (hepaattinen veno-okklusiivinen tauti) |
Myyntilupa on tilassa "peruutettu", eikä voimassa olevia myyntilupia ole.
Turvallisuusnäkökohdat
- Lääkeyhteisvaikutukset: Yhteisvaikutuskyselyssä löytyi yhteensä 100 yhteisvaikutusta. Merkittäviä (Major) yhteisvaikutuksia on mm. seuraavien kanssa: asetyylisalisyylihappo, deferasiroksi, ibritumomabitiuksetaani, tositumomabi, absiksimabi, akalabrutinibi, fondaparinuuksi, alteplaasi ja anagrelidi. Kohtalaisia (Moderate) yhteisvaikutuksia on mm. ketorolaakin, ibuprofeenin, selekoksibin, fluvoksamiinin, fenfluramiinin, deksfenfluramiinin, sibutramiinin ja omega-3-rasvahappojen kanssa. Suurin osa liittyy lisääntyneeseen verenvuotoriskiin.
- Muu turvallisuussignaali: Vuoden 1994 tapausselostuksessa TTP ilmaantui defibrotidihoidon jälkeen.
Muiden turvallisuustietojen (varoitukset, vasta-aiheet) osalta katso valmisteyhteenveto.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (odota)
Perustelut:
- Pääennusteen tueksi ei ole kliinistä eikä kirjallisuusnäyttöä (taso L5), eikä defibrotidilla ole uskottavaa mekanistista yhteyttä GPIb-alfa-reseptorin vikaan. Lääkkeen antitromboottinen ja fibrinolyysiä edistävä vaikutus voi lisätä verenvuotoriskiä verenvuotosairaudessa.
- Rajallinen näyttö koskee lähinnä TTP:tä ja siirtoon liittyvää trombootista mikroangiopatiaa (taso L4, tutkimuskysymys), ja siinäkin turvallisuussignaali vaatii selvittämistä.
Jatkoon tarvitaan:
- Vaikutusmekanismitiedot (MOA)
- Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet (turvallisuusseulonnan estävä tietoaukko)
- Verenvuotoriskin arviointi verenvuotosairaille potilaille
- TTP:n ja TA-TMA:n erottelu sekä turvallisuussignaalin (TTP defibrotidin jälkeen) selvitys
- Selvitys peruutetun myyntiluvan syistä ja nykyisestä saatavuudesta Suomessa
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.