Dasatinib
| Näytön taso: L2 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Dasatinibi: Kroonisesta myelooisesta leukemiasta Ewingin sarkoomaan
Yhden lauseen yhteenveto
Dasatinibi on tyrosiinikinaasin estäjä, jota käytetään alun perin Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (KML) ja akuutin lymfoblastileukemian hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota Ewingin sarkoomaan, mutta ennusteen tukena on vain 2 kliinistä tutkimusta ja useita enimmäkseen prekliinisiä julkaisuja. Yksittäislääkkeenä teho sarkoomissa on jäänyt vaatimattomaksi.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Prekursorisolu-lymfoblastileukemia/lymfooma; krooninen myelooinen leukemia, BCR-ABL-positiivinen |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Ewingin sarkoomaa (Ewing sarcoma) |
| TxGNN-ennusteen pistemäärä | 99,90 % |
| Näytön taso | L2 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 2 (molemmat peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (odottamaan; ennuste on tutkimuskysymys, ei vielä siirtokelpoinen) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Tämän raportin varten koottu aineisto ei sisällä yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa. Tunnetun tiedon perusteella dasatinibi estää BCR-ABL:ia sekä SRC-perheen kinaaseja, KIT:iä ja PDGFR:ää. Sen teho BCR-ABL-ohjatuissa leukemioissa on osoitettu, ja mekanistisesti SRC-estoa voidaan pitää relevanttina myös Ewingin sarkoomassa.
Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että SRC- ja FAK-SRC-signalointi edistää Ewingin sarkoomasolujen invadopodioiden muodostumista, migraatiota ja invaasiota. Dasatinibi esti solulinjoissa sarkoomasolujen proliferaatiota ja migraatiota.
Kliininen teho on kuitenkin epävarma. Vaiheen 2 tutkimuksessa edenneissä sarkoomissa dasatinibi yksittäislääkkeenä epäonnistui Ewingin sarkooman ja rabdomyosarkooman alaryhmissä. Hyöty rajoittuu todennäköisesti yhdistelmähoitoihin tai biomarkkerien perusteella valittuihin potilaisiin.
Kliinisen tutkimuksen näyttö
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujia | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT00788125 | Vaihe 1/2 | Keskeytetty | 7 | Lasten tutkimus: dasatinibi + ifosfamidi, karboplatiini ja etoposidi. Vain 7 potilasta, joten tehotietoa on hyvin vähän. |
| NCT00464620 | Vaihe 2 | Päättynyt | 366 | Dasatinibi edenneissä sarkoomissa (vasteosuus ja 6 kk:n etenemisvapaa elossaolo). Ei spesifi Ewingin sarkoomalle. |
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 35655525 | 2022 | Katsaus | Sarcoma | FAK-SRC-kompleksin kohdentaminen DSRCT:ssä, Ewingin sarkoomassa ja rabdomyosarkoomassa; dasatinibi yksittäislääkkeenä ei tehonnut näissä. |
| 42804591 | 2026 | Tapaussarja | J Pediatr Hematol Oncol | RIST-hoito (rapamysiini, irinotekaani, dasatinibi, temotsolomidi) uusiutuneessa Ewingin sarkoomassa. |
| 26170970 | 2015 | Katsaus | Oncol Lett | Srcin merkitys sarkoomissa mahdollisena lääkekohteena. |
| 35190971 | 2022 | Katsaus | Curr Treat Options Oncol | Kondrosarkooman systeeminen hoito. Epäsuora yhteys. |
| 18202781 | 2008 | Prekliininen (in vitro) | Oncol Rep | Dasatinibi esti neuroblastooma- ja Ewing-solulinjojen proliferaatiota ja migraatiota. |
| 17363602 | 2007 | Prekliininen (in vitro) | Cancer Res | Dasatinibi esti sarkoomasolujen migraatiota ja invaasiota sekä indusoi apoptoosia SRC-riippuvaisissa luusarkoomasoluissa. |
| 27566104 | 2016 | Prekliininen (in vitro) | Neoplasia | Mikroympäristön stressi aktivoi Src-riippuvaisesti invadopodioita ja solumigraatiota Ewingin sarkoomassa. |
| 31521948 | 2019 | Prekliininen (in vitro) | Neoplasia | Tenaskiini C ja Src edistävät yhdessä invadopodioiden muodostumista Ewingin sarkoomassa. |
Markkinatiedot Suomessa
| Myyntiluvan numero | Tuotenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000709 | Sprycel (peruutettu) | – | Prekursorisolu-lymfoblastileukemia/lymfooma; krooninen myelooinen leukemia, BCR-ABL-positiivinen |
| EMEA/H/C/006251 | Dasatinib Accord Healthcare (peruutettu) | – | Prekursorisolu-lymfoblastileukemia/lymfooma; krooninen myelooinen leukemia, BCR-ABL-positiivinen |
Sytotoksisuus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Kohdennettu hoito (tyrosiinikinaasin estäjä) |
| Myelosuppressioriski | Korkea tai kohtalainen; tietoaineiston mukaan lääkkeeseen liitetään trombosytopenia, neutropenia ja agranulosytoosi |
| Emetogeenisuusluokitus | Pieni; tarkista valmisteyhteenvedosta |
| Seurattavat parametrit | Verenkuva (erittelylaskenta), maksa- ja munuaisarvot, QT-aika, nestekertymät (pleura- ja perikardiaaliefuusio) |
| Käsittelysuojaus | Noudatettava sytostaattien käsittelyohjeita; tarkista valmisteyhteenvedosta |
Turvallisuusnäkökohdat
- Vasta-aiheet ja riskitilat (tietämyskaaviosta, ei valmisteyhteenvedosta): pitkä QT-oireyhtymä, torsades de pointes, maksasairaus, sappirakon sairaus, trombosytopenia, neutropenia, agranulosytoosi, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, anemia, aktiivinen mahahaava, aivoverenvuoto, perikardiaalinen effuusio.
- Lääkeinteraktiot: tietoja löytyi yhteensä 100 interaktiosta. Merkittäviä (Major) ovat mm. famotidiini, ranitidiini, rabepratsoli, omepratsoli, simetidiini (happamuutta vähentävät lääkkeet), deksametasoni, asetyylisalisyylihappo ja klaritromysiini. Kohtalaisia (Moderate) ovat mm. hydrokortisoni, loperamidi, aprepitantti, budesonidi, magnesiumoksidi, alumiinihydroksidi ja kalsiumkarbonaatti.
Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet puuttuvat aineistosta, joten tarkista ne valmisteyhteenvedosta.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold
Perustelut:
- Ewingin sarkoomaa tukee prekliininen SRC-mekanismi, mutta kliininen teho yksittäislääkkeenä on jäänyt heikoksi: ainoa merkittävä tutkimus oli ei-spesifi sarkoomatutkimus ja Ewing-spesifinen lastentutkimus keskeytettiin 7 potilaalla. Lisäksi Suomessa ei ole voimassa olevia myyntilupia. Ennuste kannattaa käsitellä tutkimuskysymyksenä.
- Muista ennusteista myeloidinen leukemia on tuettu parhaiten (L1), mutta valtaosa näytöstä koskee jo hyväksyttyä KML-käyttöaihetta, joten kyse ei ole varsinaisesta uudelleenkäytöstä. Todellista uutta suuntaa edustaa vaiheen 3 tutkimus ydinsitojatekijä-AML:ssä (PMID 41490515), jossa hyödynnetään KIT-mutaatioita.
Jatkoon tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitukset ja vasta-aiheet (Fimean sivusto)
- Yksityiskohtainen vaikutusmekanismitieto (DrugBank)
- Ewing-spesifiset, yhdistelmähoitoja tai biomarkkerivalintaa koskevat tutkimukset (esim. RIST-hoito)
- Selvitys myyntilupien peruuttamisen syistä ja valmisteen saatavuudesta Suomessa
- Turvallisuuden seurantasuunnitelma, erityisesti QT-aika, sydän- ja nestekertymäriskit sekä interaktiot happamuutta vähentävien lääkkeiden kanssa
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.