Crizotinib
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Crizotinib: Ei-pienisoluisesta keuhkosyövästä ennustettuun ientten fibromatoosiin
Yhden lauseen yhteenveto
Crizotinibi on ALK-, ROS1- ja MET-kinaasien estäjä, jota on alun perin käytetty ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen sopivan parhaiten sijoittuneeseen käyttöaiheeseen ientten fibromatoosi (hereditary gingival fibromatosis) erittäin korkealla pistemäärällä, mutta ennusteelle ei löydy yhtään kliinistä tutkimusta eikä julkaisua. Tämän raportin tiedoissa vahvimmat ennusteet liittyvät muihin kohteisiin (esim. keuhkon sukusolukasvain), joissa näyttö on kuitenkin vain epäsuoraa.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Ientten fibromatoosi (fibromatosis, gingival) |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,81 % |
| Näytön taso | L5 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain mitätöityjä myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 1 (mitätöity) |
| Suositeltu päätös | Hold (odota) |
Miksi ennuste on perusteltu?
Tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole tämän raportin tiedoissa saatavilla. Tunnetun tiedon mukaan crizotinibi on ATP-kilpaileva pienmolekyylinen tyrosiinikinaasin estäjä, joka kohdistuu ALK-, ROS1- ja MET-reseptoreihin. Sen teho on osoitettu ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestäytyneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä.
Ientten perinnöllisen fibromatoosin ja ALK/ROS1/MET-signaloinnin välillä ei ole aineiston perusteella nähtävissä uskottavaa yhteyttä. Ennuste perustuu pelkästään mallin laskemaan pistemäärään (sijoitus 2504), eikä sille ole kliinistä eikä kirjallisuuteen perustuvaa tukea. Korkea pistemäärä ei siis yksinään riitä perusteeksi.
Muiden ennustettujen kohteiden osalta tilanne vaihtelee:
- Keuhkon hilussyöpä ja hyvänlaatuinen keuhkokasvain: näyttö koskee pääosin jo hyväksyttyä ALK/ROS1-positiivista keuhkosyöpää, joten kyse ei ole varsinaisesta uudelleenkäytöstä.
- Keuhkon sukusolukasvain: mukana on tuumorista riippumattomia tutkimuksia (faasi 1b ja NCI-MATCH), joiden hyöty edellyttäisi ALK/ROS1/MET-muutosta.
- Keuhkon hamartooma: ainoa julkaisu on ALK-negatiivisen tulehduksellisen myofibroblastikasvaimen tapausselostus, joka tukee ennustetta vain heikosti.
Kliinisen tutkimuksen näyttö
Ensisijaiselle ennusteelle (ientten fibromatoosi) ei ole rekisteröityjä kliinisiä tutkimuksia. Seuraavassa on tiedot niistä tutkimuksista, jotka liittyvät aineiston toiseksi lähimpään tuumorista riippumattomaan ennusteeseen (keuhkon sukusolukasvain):
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujia | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT01121588 | Vaihe 1 | Päätetty ennenaikaisesti | 44 | Crizotinibin turvallisuus ja teho ALK-geenimuutoksia sisältävissä kasvaimissa (ei keuhkosyöpä); ei erityinen sukusolukasvaimille |
| NCT02465060 | Vaihe 2 | Aktiivinen, ei rekrytoi | 6452 | NCI-MATCH-korituutkimus: geenitestiin perustuva hoito edenneissä kasvaimissa; crizotinibi yksi monista haaroista |
Kirjallisuusnäyttö
Ensisijaiselle ennusteelle ei ole saatavilla aiheeseen liittyvää kirjallisuutta. Seuraavassa on esimerkkejä muiden ennustettujen kohteiden kirjallisuudesta, jotka kuvaavat näytön luonnetta:
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 25470694 | 2014 | RCT | N Engl J Med | Crizotinibi vs. solunsalpaaja ALK-positiivisessa keuhkosyövässä ensilinjassa (jo hyväksytty käyttöaihe) |
| 28586279 | 2017 | RCT | N Engl J Med | Alektinibi vs. crizotinibi hoitamattomassa ALK-positiivisessa keuhkosyövässä |
| 30280657 | 2018 | RCT | N Engl J Med | Brigatinibi vs. crizotinibi ALK-positiivisessa keuhkosyövässä |
| 33568345 | 2021 | Kliininen tutkimus | Clin Cancer Res | Crizotinibin teho ALK-poikkeavassa uusiutuneessa/hoitoresistentissä neuroblastoomassa |
| 39716454 | 2024 | Tapausselostus | Am J Case Rep | Crizotinibi ja solunsalpaajat ROS1-positiivisessa paikallisesti levinneessä keuhkoadenokarsinoomassa: patologinen täysi vaste |
| 34011083 | 2021 | Tapausselostus | Medicine | ALK-negatiivinen keuhkon tulehduksellinen myofibroblastikasvain |
Huomio: RCT-tutkimukset koskevat pahanlaatuista ALK-positiivista keuhkosyöpää eli jo hyväksyttyä käyttöaihetta, eivät ennustettuja uusia kohteita.
Tiedot Suomen markkinoilta
| Myyntiluvan numero | Tuotenimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002489 | Xalkori | – | Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (tila: mitätöity) |
Sytotoksisuus
Crizotinibi on kohdennettu syöpälääke (tyrosiinikinaasin estäjä), eikä perinteinen sytotoksinen solunsalpaaja.
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Kohdennettu hoito (ALK/ROS1/MET-kinaasin estäjä) |
| Luuydinsuppression riski | Tarkempia tietoja ei ole saatavilla; katso valmisteyhteenvedon varoitukset ja varotoimet |
| Pahoinvointia aiheuttavuus | Katso valmisteyhteenvedon varoitukset ja varotoimet |
| Seurattavat parametrit | Maksa-arvot, EKG (QT-aika, sydämen syke) ja verenkuva; perustuu aineiston tapausselostuksiin |
| Käsittelysuojaus | Katso valmisteyhteenvedon varoitukset ja varotoimet |
Turvallisuushuomiot
Lääkkeiden yhteisvaikutukset: Yhteisvaikutushaussa löytyi yhteensä 100 yhteisvaikutusta. Tärkeimpiä merkittäviksi (Major) luokiteltuja:
- Klaritromysiini
- Sisapridi
- Dolasetroni
- Eliglustaatti
- Granisetroni
Kohtalaisia (Moderate) yhteisvaikutuksia on mm. famotidiinin, metformiinin, loperamidin, bupropionin, aprepitantin, deksametasonin, bisakodyylin ja budesonidin kanssa.
Kirjallisuudessa raportoidut haittavaikutukset (tapausselostukset): kuolemaan johtanut maksan vajaatoiminta, sydäntoksisuus (bradykardia, QT-ajan pidentyminen, sick sinus -oireyhtymä), monimuotoinen punavihoittuma sekä ruokatorven eroosio lapsipotilaalla.
Varoituksista ja vasta-aiheista katso valmisteyhteenveto.
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (odota)
Perustelut:
- Ensisijaiselle ennusteelle (ientten fibromatoosi) on vain mallin pistemäärä (L5) eikä yhtään tutkimusta tai julkaisua, eikä biologista yhteyttä ALK/ROS1/MET-estoon ole nähtävissä. Lisäksi Suomen myyntilupa on mitätöity ja valmisteyhteenvedon turvallisuustiedot puuttuvat.
Jatkoon tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden hankinta Fimeasta (estää turvallisuusseulonnan etenemisen)
- Vaikutusmekanismin (MOA) tiedot DrugBankista
- Ennustetun käyttöaiheen biologisen perustelun selvitys (esim. kinaasireitit fibroblastien lisääntymisessä)
- Jos selvitystä jatketaan, kohdennettava mieluummin keuhkoalueen kohteisiin (esim. keuhkon sukusolukasvain, ALK/ROS1-positiiviset kasvaimet), joissa on tuumorista riippumattomia tutkimuksia
- Tarkistettava crizotinibin markkinatilanne Suomessa ja mahdolliset korvaavat valmisteet
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.