Clofarabine

Näytön taso: L1

Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl

Sisällysluettelo

Clofarabine
Klofarabiini: Uusiutuneesta/refraktaarisesta lymfoblastileukemiasta myeloidiseen leukemiaan

## Farmaseutin arviointiraportti

Klofarabiini: Uusiutuneesta/refraktaarisesta lymfoblastileukemiasta myeloidiseen leukemiaan

Yhteenveto

Klofarabiini on puriininukleosidianalogi, jota on alun perin käytetty prekursorisolujen lymfoblastileukemia-lymfooman hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota myeloidiseen leukemiaan (käytännössä akuuttiin myeloidiseen leukemiaan, AML). Tätä suuntaa tukevat tällä hetkellä yli 40 kliinistä tutkimusta (mukaan lukien kaksi vaiheen 3 tutkimusta) ja 19 julkaisua.

Pikakatsaus

Kohta	Sisältö
Alkuperäinen käyttöaihe	Prekursorisolujen lymfoblastileukemia-lymfooma
Ennustettu uusi käyttöaihe	Myeloidinen leukemia
TxGNN-ennustepisteet	99,88 %
Näytön taso	L1
Markkinatilanne Suomessa	Vain peruutettuja myyntilupia
Myyntilupien määrä	1 (peruutettu)
Suositeltu päätös	Proceed with Guardrails (eteneminen suojatoimin)

Miksi ennuste on perusteltu?

Yksityiskohtaista vaikutusmekanismitietoa (MOA) ei ole tällä hetkellä saatavilla lääketietokannasta. Raportin tätä varten kootun kirjallisuuden mukaan klofarabiini on toisen sukupolven puriininukleosidianalogi, joka estää ribonukleotidireduktaasia ja DNA-polymeraasia. Näin se vähentää DNA:n replikaatioon tarvittavien deoksinukleosiditrifosfaattien määrää ja indusoi apoptoosia mitokondriaalisen reitin kautta.

Alkuperäinen käyttöaihe (lymfoblastileukemia) ja myeloidinen leukemia ovat molemmat nopeasti jakautuvien leukeemisten blastisolujen sairauksia. Siksi solujen jakautumista estävä vaikutusmekanismi on sovellettavissa myös myeloidisiin blasteihin. Klofarabiinilla on todettu rooli AML:ssä, myelodysplastisissa oireyhtymissä ja siirtoa edeltävissä esihoitoregimeissä. Kyse on siis lähellä olevan käyttöaiheen laajennuksesta, ei kaukaisesta uudelleenkäytöstä.

Kliininen tutkimusnäyttö

Tiedoissa on yli 40 myeloidiseen leukemiaan liittyvää tutkimusta. Alla ovat relevanteimmat.

Tutkimusnumero	Vaihe	Tila	Osallistujia	Keskeiset havainnot
NCT02085408	Vaihe 3	Päättynyt	727	Klofarabiini induktio- ja jatkohoitona vs. tavanomainen daunorubisiini–sytarabiini iäkkäillä AML-potilailla, jatkona desitabiinihoito tai seuranta
NCT00317642	Vaihe 3	Päättynyt	326	Klofarabiini + sytarabiini vs. pelkkä sytarabiini uusiutuneessa/refraktaarisessa AML:ssä, ≥55-vuotiaat, kaksoissokkoutettu
NCT01295307	Vaihe 2	Päättynyt	86	Klofarabiini-pelastushoito uusiutuneessa tai refraktaarisessa AML:ssä
NCT00838240	Vaihe 1/2	Tuntematon	114	Klofarabiini + sytarabiini ja idarubisiini aiemmin hoitamattomassa AML:ssä tai korkean riskin MDS:ssä
NCT01193400	Vaihe 2	Keskeytetty	75	Klofarabiini + pieniannoksinen sytarabiini induktiona ja konsolidaationa ≥60-vuotiailla
NCT00067028	Vaihe 2	Päättynyt	116	Klofarabiinin yhdistelmät sytarabiinin ja/tai idarubisiinin kanssa uusiutuneessa AML:ssä tai korkean riskin MDS:ssä
NCT01101880	Vaihe 2	Päättynyt	50	Klofarabiini + suuriannoksinen sytarabiini ja G-CSF-priming uudessa AML:ssä
NCT00469014	Vaihe 2	Päättynyt	72	Busulfaani–fludarabiini–klofarabiini ja allogeeninen kantasolusiirto edenneessä AML:ssä
NCT01643668	Vaihe 2	Päättynyt	34	Vähennetyn intensiteetin busulfaani/klofarabiini-esihoito ennen allogeenista siirtoa (yksihaaraisen tutkimuksen, esihoitokeskeinen)
NCT00044889	Vaihe 2	Päättynyt	40	Klofarabiini yksin aikuisilla, joilla refraktaarinen tai uusiutunut AML

Huomioita: osa pienistä tutkimuksista on keskeytetty tai vedetty pois (esim. NCT01065545, 0 osallistujaa), eikä niillä ole todistusarvoa.

Kirjallisuusnäyttö

PMID	Vuosi	Tyyppi	Lehti	Keskeiset havainnot
22957815	2013	Katsaus	Leukemia & Lymphoma	Klofarabiini estää ribonukleotidireduktaasia ja DNA-polymeraasia; aktiivinen AML:ssä
25457773	2015	Katsaus	Critical Reviews in Oncology/Hematology	Klofarabiinin rooli aikuisten AML:n ensi- ja toisen linjan hoidossa
19852733	2009	Katsaus	Future Oncology	Yksittäisaineena teho vertailukelpoinen nykyisiin AML-lääkkeisiin; todennäköinen osa induktio- ja konsolidaatiohoitoja
22170975	2012	Katsaus	Annals of Pharmacotherapy	Teho ja siedettävyys iäkkäillä uusilla AML-potilailla
21591997	2011	Katsaus	Expert Opin Investig Drugs	Klofarabiini myelodysplastisissa oireyhtymissä; pieni annos voi vaikuttaa DNA-metylaatioon
19463072	2009	Katsaus	Expert Opin Pharmacother	Klofarabiini uutena hoitovaihtoehtona AML:ssä
16316309	2005	Katsaus	Expert Opin Pharmacother	Yksittäisaineteho akuuteissa leukemioissa
36336258	2023	Kliininen tutkimus	Transplant Cell Ther	Klofarabiini + busulfaani myeloablatiivisena esihoitona aktiivisissa myeloidisissa pahanlaatuisuuksissa
24081220	2014	Tapausselostus	J Oncol Pharm Pract	Klofarabiinin aiheuttama munuaistoksisuus refraktaarisessa AML:ssä
27621503	2015	Katsaus	Hospital Pharmacy	Klofarabiini–sytarabiini-hoito-ohjelma AML:ssä

Markkinatiedot Suomessa

Myyntiluvan numero	Valmisteen nimi	Lääkemuoto	Hyväksytty käyttöaihe
EMEA/H/C/000613	Evoltra	Ei tietoa	Prekursorisolujen lymfoblastileukemia-lymfooma (myyntilupa peruutettu)

Sytotoksisuus

Kohta	Sisältö
Sytotoksisuusluokitus	Perinteinen sytotoksinen lääke (puriininukleosidianalogi, antimetaboliitti)
Myelosuppression riski	Korkea (hoidon lääkeainetoksisuus liittyy veren solujen määrän laskuun; seuranta välttämätön)
Oksentelua aiheuttavuus	Pakkausselosteen ja hoitosuositusten mukaan
Seurattavat parametrit	Verenkuva (erittelylaskennalla), maksa- ja munuaisarvot, elektrolyytit
Käsittelyn suojaus	Noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelyohjeita

Turvallisuushuomioita

Avainvaroitukset ja vasta-aiheet: Pakkausselosteen tietoja ei ole tässä aineistossa saatavilla; ne on tarkistettava Fimean valmisteyhteenvedosta.

Tietämysgraafista johdetut mahdolliset vasta-aiheet (eivät ole valmisteyhteenvedon tekstiä): maksasairaus, sappirakon sairaus, trombosytopenia, neutropenia, agranulosytoosi, anemia, hyperbilirubinemia, Gilbertin oireyhtymä, munuaisten vajaatoiminta, uremia, hypotensio, kapillaarivuotooireyhtymä, sieni- ja muut infektiot.

Lääkeinteraktiot: Haussa löytyi 100 yhteisvaikutusta, joista näytetyt ovat kohtalaisen vakavuusasteen (Moderate). Keskeisiä ovat esimerkiksi:

amfoterisiini B (ja sen lipidivalmisteet)
klaritromysiini, levofloksasiini, minosykliini
kanamysiini, neomysiini
mesalatsiini, balsalatsiini, olsalatsiini
asarboosi, pioglitatsoni
bupropioni, naltreksoni, nikotiiniamidi, nitisinoni, klotrimatsoli, kenodeoksikoolihappo

Kirjallisuudessa on lisäksi raportoitu klofarabiinin aiheuttamaa munuaistoksisuutta.

Johtopäätös ja jatkotoimet

Päätös: Proceed with Guardrails

Perustelu:

Kaksi valmistunutta vaiheen 3 tutkimusta (NCT02085408, NCT00317642) ja runsaasti vaiheen 2 -näyttöä tukevat klofarabiinin käyttöä AML:ssä. Mekanismi on lähellä alkuperäistä käyttöaihetta.
Suomessa ei ole voimassa olevaa myyntilupaa, ja turvallisuustietojen puuttuminen estää suoran eteenpäinviennin ilman lisäselvityksiä.

Eteneminen edellyttää:

Fimean valmisteyhteenvedon varoitusten ja vasta-aiheiden hankkimista (estävä tietoaukko)
Yksityiskohtaisen vaikutusmekanismitiedon täydentämistä lääketietokannasta
Vaiheen 3 tutkimusten tulosten (tehon ja eloonjäämisen) kriittistä arviointia
Myyntilupatilanteen selvittämistä, koska Suomessa ei ole voimassa olevaa lupaa
Seurantasuunnitelmaa maksa-, munuais- ja luuydintoksisuudelle sekä kapillaarivuotooireyhtymän riskille

Sivuhuomio muista ennusteista: ennuste ALL:ään ja prekursorisolujen lymfoblastileukemiaan vastaa pitkälti alkuperäistä käyttöaihetta (L1, Proceed with Guardrails). Blastivaiheen CML:n näyttö on L2 (tutkimuskysymys). Muut ennusteet (esim. neuroblastooma, ganglioneuroblastooma, retroperitoneaalinen kasvain, CLL-alatyypit) perustuvat lähinnä mallin ennusteeseen tai epäsuoraan näyttöön, ja niiden suositus on Hold.

Vastuuvapauslauseke

Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.