Cilastatin
| Näytön taso: L5 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
Silastatiini: Gramnegatiivisista bakteeri-infektioista Staphylococcus aureus -infektioon
Yhden lauseen yhteenveto
Silastatiini on dehydropeptidaasi-1:n estäjä, jota käytetään yhdessä imipeneemin kanssa gramnegatiivisten bakteeri-infektioiden hoidossa. TxGNN-malli ennustaa sen parhaaksi uudeksi kohteeksi Staphylococcus aureus -infektion (pistemäärä 99,94 %), mutta tuki on lähinnä tapausselostuksia, vanhoja kliinisiä tutkimuksia ja yksi keskeneräinen faasin 4 tutkimus. Vahvin näyttö liittyy sairaalahoitoon liittyvään keuhkokuumeeseen (ennustesijalla 6), jossa on useita faasin 3 satunnaistettuja tutkimuksia. Silastatiinilla ei ole omaa antibakteerista vaikutusta, joten kaikki hyöty tulee imipeneemistä.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Gramnegatiiviset bakteeri-infektiot |
| Ennustettu uusi käyttöaihe (sija 1) | Staphylococcus aureus -infektio |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,94 % |
| Näytön taso | L3 (sija 1); vahvin ennuste, keuhkokuume, on L1 |
| Tilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 1 (peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Hold (sija 1: tutkimuskysymys); keuhkokuume: Proceed with Guardrails |
Miksi ennuste on perusteltu?
Yksityiskohtaisia vaikutusmekanismitietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla. Tunnetun tiedon perusteella silastatiini estää munuaistiehyissä sijaitsevaa dehydropeptidaasi-1-entsyymiä (DHP-1), mikä estää imipeneemin hajoamisen ja pitää sen pitoisuudet virtsassa ja elimistössä riittävinä. Silastatiinilla itsellään ei ole antibakteerista tehoa.
Staphylococcus aureus: imipeneemi tehoaa metisilliiniherkkiin kantoihin (MSSA), mutta yleensä ei metisilliiniresistentteihin (MRSA). Raportoidut yhdistelmähoidot (imipeneemi/silastatiini yhdessä fosfomysiinin, linetsolidin, arbekasiinin tai vankomysiinin kanssa) viittaavat synergiaan soluseinävaikutuksen kautta. Silastatiinin osuus on vain farmakokineettinen.
Keuhkokuume on bakteeri-infektio, joka sopii alkuperäiseen gramnegatiivisten infektioiden käyttöaiheeseen. Tämä on pitkälti käyttöaiheen mukaista tai sen lähellä olevaa käyttöä, ei varsinaista uudelleenkäyttöä.
Useat muut ennusteet (paranenaalisinuksen kasvain, diffuusi skleroderma) näyttävät todennäköisiltä vääriltä positiivisilta, sillä mekanistista perustetta ei ole.
Kliinisen tutkimuksen näyttö
Ennustetulle ykköskohteelle (S. aureus -infektio) on yksi tutkimus:
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujat | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT01356472 | Faasi 4 | Tuntematon | 60 | Linetsolidi yksin tai yhdessä karbapeneemin kanssa MRSA:ta vastaan ventilaattoripneumoniassa; karbapeneemin identiteetti vahvistamatta |
Keuhkokuume (ennustesija 6), tärkeimmät tutkimukset:
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujat | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT02493764 | Faasi 3 | Valmis | 537 | Imipeneemi/silastatiini/relebaktaami vs. piperasilliini/tatsobaktaami HABP/VABP:ssa; suora näyttö |
| NCT05204563 | Faasi 3 | Valmis | 450 | Imipeneemi/silastatiini/XNW4107 vs. imipeneemi/silastatiini/relebaktaami HABP/VABP:ssa |
| NCT00080496 | Faasi 3 | Valmis | 430 | Tigesykliini vs. imipeneemi/silastatiini nosokomiaalisessa keuhkokuumeessa (vertailuvalmiste) |
| NCT00589693 | Faasi 3 | Päättynyt ennenaikaisesti | 274 | Doripeneemi vs. imipeneemi-silastatiini ventilaattoripneumoniassa |
| NCT03894046 | Faasi 3 | Valmis | 207 | Sulbaktaami-ETX2514 Acinetobacter-infektioissa; imipeneemi/silastatiini todennäköisesti taustahoitona |
| NCT00707239 | Faasi 2 | Päättynyt ennenaikaisesti | 108 | Kaksi tigesykliiniannosta vs. imipeneemi/silastatiini sairaalakeuhkokuumeessa |
| NCT00515034 | Faasi 2 | Valmis | 146 | Doripeneemin ja imipeneemin turvallisuus ja siedettävyys VAP:ssa ja vatsaontelon infektioissa |
| NCT00445094 | Faasi 4 | Valmis | 120 | Antibioottien de-eskalaatiostrategia tehohoidon keuhkokuumeessa |
| NCT05561764 | Faasi 4 | Päättynyt ennenaikaisesti | 4 | Imipeneemi/silastatiini/relebaktaamin farmakokinetiikka kystisessä fibroosissa; käytännössä ei tehoaineistoa |
Kirjallisuusnäyttö
S. aureus -infektio (sija 1):
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 3460521 | 1986 | Kliininen tutkimus | Antimicrob Agents Chemother | Imipeneemi-silastatiini 23 potilaalla (11 MRSA, 12 MSSA) |
| 33020155 | 2020 | Tapausselostus | Antimicrob Agents Chemother | Imipeneemi/silastatiini + fosfomysiini hoitoresistentissä MRSA-infektiossa |
| 22196394 | 2012 | Katsaus | Int J Antimicrob Agents | MRSA:n patogeneesi, hoito ja resistenssi |
| 36804370 | 2023 | Katsaus | Int J Antimicrob Agents | Monilääkeresistenttien bakteerien hoidon off-label-käyttö |
| 10588305 | 1999 | Prekliininen | J Antimicrob Chemother | Vankomysiinin ja imipeneemin synergia MRSA:ta vastaan hiirimallissa |
| 3378959 | 1988 | Prekliininen | J Antimicrob Chemother | Imipeneemi-silastatiini vs. vankomysiini kaniinin MRSA-endokardiitissa |
Keuhkokuume (sija 6):
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 32785589 | 2021 | RCT | Clin Infect Dis | RESTORE-IMI 2: imipeneemi/silastatiini/relebaktaami vs. piperasilliini/tatsobaktaami HABP/VABP:ssa |
| 39674398 | 2025 | RCT | Int J Infect Dis | Faasin 3 tutkimus IMI/REL vs. PIP/TAZ HABP/VABP:ssa |
| 37182534 | 2023 | RCT | Lancet Infect Dis | Sulbaktaami-durlobaktaami vs. kolistiini; imipeneemi-silastatiini taustahoitona |
| 17488146 | 2007 | Katsaus | Drugs | Karbapeneemien vertaileva katsaus |
Tiedot Suomen markkinoilta
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004808 | Recarbrio | – | Gramnegatiiviset bakteeri-infektiot (tila: peruutettu) |
Turvallisuusnäkökohdat
Pakkausselosteen varoitus- ja vasta-aihetietoja ei ollut käytettävissä, joten niihin tulee tutustua valmisteyhteenvedosta.
- Tietämysverkostosta johdetut vasta-aiheet (eivät perustu valmisteen tekstiin): epilepsia, munuaissairaus, virtsanjohtimen märkäinen tulehdus (pyoureter), Clostridium difficile -paksusuolitulehdus ja vastasyntyneen nekrotisoiva enterokoliitti.
- Yhteisvaikutukset: Farmakologinen tieto kuvaa silastatiinin kohteena dehydropeptidaasi-1:n; muita yhteisvaikutuksia ei ole kirjattu.
- Kirjallisuudessa on raportoitu imipeneemi-silastatiiniin liittyvä leukosytoklastinen vaskuliitti (PMID 9158321).
Johtopäätös ja jatkotoimet
Päätös: Hold (S. aureus -infektio, ennustesija 1); Proceed with Guardrails (keuhkokuume, sija 6)
Perustelut:
- S. aureus -infektiossa näyttö on L3-tasoa: tapausselostuksia, vanhoja tutkimuksia ja prekliinistä näyttöä. Imipeneemi ei yleensä tehoa MRSA:han, ja silastatiini vaikuttaa vain farmakokineettisesti.
- Keuhkokuumeessa on L1-tason näyttö (useita faasin 3 satunnaistettuja tutkimuksia), mutta kyse on pitkälti käyttöaiheen mukaisesta käytöstä, ei aitoa uudelleenkäyttöä.
- Muut ennusteet (sinuiitit, paratyfus, keuhkoputkitulehdus, salmonelloosi) ovat L3–L5-tasoa; kasvain- ja skleroderma-ennusteet ovat todennäköisiä vääriä positiivisia.
Jatkotoimia varten tarvitaan:
- Valmisteyhteenvedon varoitus- ja vasta-aihetiedot (Fimean sivuilta)
- Yksityiskohtaiset vaikutusmekanismitiedot (DrugBank)
- Kontrolloidut tutkimukset S. aureus -infektioista (MSSA ja MRSA erikseen) ja yhdistelmähoitojen arviointi
- Selvitys valmisteen myyntilupatilanteesta Suomessa, sillä ainoa lupa on peruutettu
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.