Arsenic Trioxide
| Näytön taso: L2 | Ennustetut käyttöaiheet: 10 kpl |
Sisällysluettelo
- Arsenic Trioxide
- Arseenitrioksidi: Äkillisestä promyelosyyttileukemiasta myelodysplastiseen oireyhtymään
Arseenitrioksidi: Äkillisestä promyelosyyttileukemiasta myelodysplastiseen oireyhtymään
Yhteenveto
Arseenitrioksidi on syöpälääke, jota on käytetty akuutin promyelosyyttileukemian hoitoon. TxGNN-malli ennustaa sen voivan tehota myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS), ja tätä suuntaa tukee tällä hetkellä 19 kliinistä tutkimusta ja 20 julkaisua, joista yksi on järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Näyttö koostuu pääosin pienistä vaiheen 1 ja 2 tutkimuksista, eikä vaiheen 3 satunnaistettua tutkimusta ole.
Pikakatsaus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Alkuperäinen käyttöaihe | Akuutti promyelosyyttileukemia |
| Ennustettu uusi käyttöaihe | Myelodysplastinen oireyhtymä |
| TxGNN-ennustepistemäärä | 99,91 % |
| Näytön taso | L2 |
| Markkinatilanne Suomessa | Vain peruutettuja myyntilupia |
| Myyntilupien määrä | 3 (kaikki peruutettu) |
| Suositeltu päätös | Jatka varotoimin (Proceed with Guardrails) |
Huomio: tässä raportissa tarkastellaan ensisijaisesti sijalla 6 olevaa ennustetta (MDS), koska se on näytöltään vahvin. Listan ensimmäinen ennuste (luokittelematon MDS) perustuu pelkkään mallin ennusteeseen (L5), eikä siihen ole liitetty tutkimuksia tai kirjallisuutta. Muut ennusteet on koottu loppuun.
Miksi ennuste on perusteltu?
Yksityiskohtaisia vaikutusmekanismitietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla lähdetiedoista. Tutkimuskirjallisuuden perusteella arseenitrioksidi käynnistää myeloidisoluissa apoptoosin ja erilaistumisen, vaikuttaa NF-κB/FLIP-signalointiin ja BCL2-perheen geeneihin sekä voi palauttaa TP53-toimintaa.
Akuutti promyelosyyttileukemia ja MDS ovat molemmat luuytimen myeloisia pahanlaatuisia sairauksia. MDS voi edetä akuutiksi myeloidileukemiaksi, joten lääkkeen vaikutus myeloidisoluihin tekee ennusteesta biologisesti uskottavan.
Näyttö on kuitenkin rajallista: useita tutkimuksia on keskeytetty, potilasmäärät ovat pieniä, eikä vaiheen 3 satunnaistettu tutkimus osoita hyötyä suoraan. Siksi näytön taso on L2.
Kliiniset tutkimukset
Taulukossa on 10 relevanteimpana pidettyä tutkimusta (yhteensä 19 tutkimusta MDS-ennusteessa).
| Tutkimusnumero | Vaihe | Tila | Osallistujia | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| NCT00251511 | Vaihe 2 | Keskeytetty | 60 | Arseenitrioksidi + talidomidi MDS:ssä kaikissa riskiluokissa |
| NCT00093366 | Vaihe 1/2 | Päättynyt | 32 | Arseenitrioksidi + etanersepti pitkälle edenneessä MDS:ssä |
| NCT00621023 | Vaihe 2 | Päättynyt | 7 | Pilotti: detsitabiini + arseenitrioksidi + askorbiinihappo, turvallisuus |
| NCT00671697 | Vaihe 1 | Päättynyt | 13 | Detsitabiini + arseenitrioksidi + askorbiinihappo MDS:ssä ja AML:ssä |
| NCT00195104 | Vaihe 1/2 | Päättynyt | 87 | Arseenitrioksidi + pieniannoksinen sytarabiini korkean riskin MDS:ssä |
| NCT02190695 | Vaihe 2 | Päättynyt | 92 | Detsitabiini vs. detsitabiini + karboplatiini vs. detsitabiini + arseeni, AML/MDS |
| NCT00003395 | Vaihe 1 | Päättynyt | ei ilmoitettu | Annosvaihtelututkimus pitkälle edenneissä hematologisissa syövissä |
| NCT06670222 | Vaihe 1 | Rekrytoi | 24 | Oraalinen arseeni matalan riskin MDS:ssä ESA-hoidon ja luspaterseptin jälkeen |
| NCT06778187 | Vaihe 2 | Rekrytoi | 30 | Oraalinen arseenitrioksidi TP53-mutatoituneissa myeloisissa pahanlaatuisuuksissa |
| NCT07737769 | Vaihe 1 | Ei vielä rekrytoi | 20 | TP53:n reaktivointi allogeenisessa kantasolusiirrossa |
Kirjallisuusnäyttö
| PMID | Vuosi | Tyyppi | Lehti | Keskeiset havainnot |
|---|---|---|---|---|
| 37908176 | 2023 | Järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi | Hematology | Arseenia sisältävien hoito-ohjelmien teho ja haittatapahtumat MDS:ssä |
| 20956016 | 2011 | Vaiheen 1/2 kliininen tutkimus | Leukemia Research | Arseeni + pieniannoksinen sytarabiini: täydellinen remissio 17 %:lla (49 potilasta) |
| 17920679 | 2008 | Kliininen tutkimus | Leukemia Research | Arseeni + talidomidi + retinoiinihappo korkeamman riskin MDS:ssä |
| 22964015 | 2012 | Mekanistinen/kliininen | J Hematol Oncol | Arseeni ja askorbiinihappo vaikuttavat BCL2-perheen geeneihin MDS-potilailla |
| 16105982 | 2005 | Mekanistinen (in vitro) | Blood | NF-κB ja FLIP arseenin aiheuttamassa apoptoosissa MDS:ssä |
| 18282365 | 2007 | Katsaus | Clin Lymphoma Myeloma | Arseenitrioksidin uusi tutkimusnäyttö leukemioissa ja MDS:ssä |
| 20425329 | 2006 | Katsaus | Curr Hematol Malig Rep | Arseenin proapoptoottiset, antiproliferatiiviset ja antiangiogeneettiset vaikutukset MDS:ssä |
| 38816179 | 2024 | Prekliininen | Immunopharmacol Immunotoxicol | Realgarin ja arseenitrioksidin immunologiset vaikutukset MDS-hiirimallissa |
| 41398777 | 2025 | Prekliininen | Medicine | Triptolidi + arseeni aiheuttaa MDS-solujen apoptoosin NF-κB-reitin estolla |
| 27665715 | 2016 | Prekliininen | Mol Med Rep | Arseeni ja triptolidi indusoivat synergistisesti apoptoosia SKM-1-solulinjassa |
Myyntiluvat Suomessa
| Myyntiluvan numero | Valmisteen nimi | Lääkemuoto | Hyväksytty käyttöaihe |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005218 | Arsenic trioxide medac | Ei ilmoitettu | Akuutti promyelosyyttileukemia (peruutettu) |
| EMEA/H/C/005175 | Arsenic trioxide Accord | Ei ilmoitettu | Akuutti promyelosyyttileukemia (peruutettu) |
| EMEA/H/C/000388 | Trisenox | Ei ilmoitettu | Akuutti promyelosyyttileukemia (peruutettu) |
Sytotoksisuus
| Kohta | Sisältö |
|---|---|
| Sytotoksisuusluokitus | Syöpälääke (arseeniyhdiste); tarkempaa luokitusta ei ole saatavilla |
| Luuydinsuppression riski | Tarkempia tietoja ei ole saatavilla, ks. valmisteyhteenveto |
| Oksettavuusluokitus | Ks. valmisteyhteenvedon varoitukset ja varotoimet |
| Seurantakohteet | Sydänfilmi (QT-aika), elektrolyytit (kalium, magnesium), maksa- ja munuaisarvot, verenkuva |
| Käsittelysuojaus | Noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelyohjeita |
Turvallisuushuomiot
Tietämyskuvaajan (TxGNN) vasta-aiheisiin liittyvät sairaudet (eivät perustu valmisteyhteenvetoon): pitkä QT-oireyhtymä, familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä, kääntyvien kärkien takykardia (torsades de pointes), munuaissairaus, märkävirtsanjohdin (pyoureter), maksasairaus, sappirakon sairaus, kaliumin puutos ja eteis-kammiokatkos.
Lääkeyhteisvaikutukset (kaikkiaan 100 löydöstä näytetään esimerkkejä):
- Merkittävät (Major): hydrokortisoni, amfoterisiini B (useat valmisteet), sisapridi, klaritromysiini, dolasetroni, granisetroni, levofloksasiini. Monet liittyvät QT-ajan pitenemiseen tai elektrolyyttihäiriöihin.
- Kohtalaiset (Moderate): famotidiini, loperamidi, bisakodyyli, risiiniöljy, glyseriini, laktitoli, laktuloosi, magnesiumsitraatti, magnesiumhydroksidi.
- Vähäinen (Minor): metronidatsoli.
Muita turvallisuuteen liittyviä seurantakohtia ovat ennusteen perusteluissa mainitut QT-ajan pidentyminen, erilaistumisoireyhtymä ja arseenitoksisuus.
Muut ennustetut käyttöaiheet
| Sija | Käyttöaihe | TxGNN-pistemäärä | Näytön taso | Suositus |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Luokittelematon myelodysplastinen oireyhtymä | 99,93 % | L5 | Odota (Hold) |
| 2 | Lapsuusiän refraktaarinen sytopenia | 99,93 % | L4 | Odota |
| 3 | Vaikea synnynnäinen hypokrominen anemia, rengassideroblastit | 99,93 % | L5 | Odota |
| 4 | Aregeneratiivinen anemia | 99,92 % | L3 | Tutkimuskysymys |
| 5 | Kromosomin 5 pitkän haaran osittainen deleetio | 99,92 % | L5 | Odota |
| 7 | Ewingin sarkooma | 99,89 % | L3 | Tutkimuskysymys |
| 8 | Dermatofibrosarcoma protuberans | 99,77 % | L5 | Odota |
| 9 | Liposarkooma | 99,75 % | L5 | Odota |
| 10 | Munasarjan myksoidi liposarkooma | 99,70 % | L5 | Odota |
Huomionarvoisia:
- Aregeneratiivinen anemia: pienet kliiniset sarjat tulehduksellisessa/refraktaarisessa vaikeassa aplastisessa anemiassa. Yhdessä sarjassa (5 potilasta) kaikki saavuttivat vasteen (PMID 23044093), mutta toisessa tutkimuksessa ei havaittu vastetta yhdelläkään potilaalla ja tutkimus keskeytettiin (PMID 29075064). Näyttö on ristiriitaista.
- Ewingin sarkooma: näyttö on pääosin prekliinistä (Hedgehog/GLI-reitin esto, etoposidin tehostuminen). Yksi päättynyt vaiheen 2 tutkimus lasten kiinteissä kasvaimissa (22 potilasta, NCT00024258) ei anna Ewing-spesifistä tehotietoa.
Johtopäätös ja seuraavat vaiheet
Päätös: Jatka varotoimin (Proceed with Guardrails) (koskee MDS-ennustetta)
Perustelut:
- MDS:stä on useita vaiheen 1 ja 2 tutkimuksia sekä meta-analyysi, ja mekanistinen peruste on uskottava. Tutkimukset ovat kuitenkin pieniä, useita on keskeytetty, eikä vaiheen 3 tutkimusta ole. Myyntiluvat Suomessa on peruutettu, joten käyttö edellyttäisi tutkimus- tai erityislupakäyttöä.
Eteenpäin siirtyminen edellyttää:
- Valmisteyhteenvedon (Fimea) varoitusten ja vasta-aiheiden hankkimista ja läpikäyntiä, sillä ne puuttuvat tällä hetkellä, ja turvallisuusseulonta on ilman niitä estynyt.
- Vaikutusmekanismitietojen täydentämistä (esim. DrugBankista).
- Turvallisuusseurantasuunnitelmaa: QT-aika, elektrolyytit, erilaistumisoireyhtymän seuranta, maksa- ja munuaisarvot sekä yhteisvaikutusten (erityisesti QT-aikaa pidentävät lääkkeet) hallinta.
- Meneillään olevien tutkimusten tulosten seurantaa (mm. NCT06670222, NCT06778187) ja tarvittaessa vaiheen 3 tutkimuksen suunnittelua.
- Myyntiluvan tilanteen selvittämistä Suomessa, koska kaikki kolme lupaa on peruutettu.
Vastuuvapauslauseke
Tämä sisältö on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Kliininen validointi vaaditaan ennen kliinistä käyttöä.